Anti-PD 1 Brain Collaboration + radiotherapie-extensie (ABC-X-onderzoek) (ABC-X)

1. ACHTERGROND De ABC-studie (NCT02374242) is een fase II klinische studie waarbij 3 cohorten patiënten met melanoom hersenmetastasen werden gerecruteerd. 76 patiënten kregen immunotherapie met alleen nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab. Nivolumab samen met ipilimumab bleek effectiever te zijn dan nivolumab alleen bij melanoom hersenmetastasen. De combinatie zal daarom in deze proef worden gebruikt.

   Bevindingen uit preklinisch en klinisch onderzoek leveren bewijs ter ondersteuning van het vermogen van radiotherapie om antitumorimmuunresponsen te induceren en de werkzaamheid van anti-PD1-controlepuntblokkade bij melanoom te vergroten, en bieden een mechanistische onderbouwing voor gecombineerde therapie.

2. ONDERZOEKSOPZET Dit huidige protocol bouwt voort op de ABC-studie en zal klinische, functionele, toxiciteiten en levenskwaliteit beoordelen met de gecombineerde modaliteiten van immunotherapie met radiotherapie van de hersenen bij melanoompatiënten.

   Het belangrijkste doel van deze studie zal zijn om het effect van immunotherapie +/- gelijktijdige stereotactische radiotherapie (SRS) op het intracraniale sterftecijfer na 12 maanden vanaf het begin van de behandeling te beoordelen. Secundaire doelen zijn onder meer de RECIST-respons in de hersenen, extracraniaal en algemeen, progressievrije overleving, algehele overleving, neurocognitieve functie, bijwerkingenpercentages en kwaliteit van leven.

   De studie zal 218 patiënten rekruteren met asymptomatische, onbehandelde melanoomhersenmetastasen. Alle patiënten zullen worden behandeld met een combinatie van ipilimumab en nivolumab in de doses en duur die zijn goedgekeurd door de wereldwijde regelgevende instanties voor melanoom in een gevorderd stadium. Alle patiënten ondergaan de SRS-behandelingsplanning-MRI van de hersenen VOORAFGAAND aan randomisatie om ervoor te zorgen dat de timing van de basislijn intracraniale metingen binnen een vergelijkbaar tijdsbestek wordt uitgevoerd en zodat de afbakening van het tumorvolume op dezelfde manier nauwkeurig wordt geregistreerd voor beide cohorten . Patenten zullen worden gerandomiseerd om gelijktijdige intracraniale SRS (binnen 7 dagen na de basislijn / geplande MRI-scan) of alleen immunotherapie te krijgen. Bij intracraniale ziekteprogressie kan elke vorm van lokale bergingstherapie (radiotherapie of chirurgie) aan elk cohort worden toegediend.

   Randomisatie is 1:1, gebruikmakend van een gepermuteerd, willekeurig blokontwerp met stratificatie per deelnemend centrum, LDH (normaal/verhoogd), BRAF (mutant/wildtype), 1-2 hersenmetastasen versus > 2 hersenmetastasen.

3. PRIMAIRE UITKOMST Het neurologisch specifieke sterftecijfer na 12 maanden - gedefinieerd als een nabije doodsoorzaak die een teken, symptoom of diagnose is gerelateerd aan metastatische hersenziekte.
4. OBJECTIEVE REACTIES Er zal een aangepaste versie van RECIST worden gebruikt om de respons op de behandeling te beoordelen. Door de aanpassing kunnen maximaal 5 hersenmetastasen worden geselecteerd als doellaesies en nog eens 5 extracraniale laesies. De immuungerelateerde responscriteria (irRC) zullen ook worden toegepast en de concordantie zal worden geëvalueerd met RECIST. De irRC meet het volume van tumorlaesies door tweedimensionale metingen van doellaesies te berekenen.

5. NEUROCOGNITIEVE BEOORDELING, FUNCTIE EN LEVENSKWALITEIT Neurocognitieve stoornissen zijn een punt van zorg in de setting van radiotherapie voor hersenmetastasen. De toevoeging van immunotherapie voor verbeterde lokale ziektebestrijding en overleving kan de risico's vergroten. Beoordeling van de kwaliteit van leven (QoL) is daarom een ​​belangrijk doel in klinische onderzoeken die de effecten van nieuwe interventies bestuderen, waarbij bijwerkingen en verdraagbaarheid even belangrijk zijn als klinisch voordeel.

   De neurocognitieve functie zal bij aanvang en elke 6 tot 12 weken worden beoordeeld met behulp van de Montreal Cognitive Assessment (MoCA) en een neurologische beoordeling van de patiënt. Een lid van het onderzoeksteam zal worden aangewezen om de MoCA uit te voeren om een ​​consistente uitvoering van het onderzoek mogelijk te maken. De MoCA meet zes cognitieve domeinen: visueel-ruimtelijke/executieve functie; benoemen; geheugen; taal; abstractie; en aandacht. Om het leereffect van meerdere administraties van de MoCA in korte tijd te verminderen, zijn er alternatieve versies beschikbaar.

   De Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-vragenlijsten worden vaak gebruikt om kankergerelateerde KvL-kwesties te beoordelen. De module FACT-Brain (FACT-Br) biedt een aanvullende reeks ziektespecifieke vragen met betrekking tot hersenneoplasmata en wordt door de patiënt ingevuld.

   Neurologische beoordelingen worden uitgevoerd met behulp van de gestructureerde NANO-schaal bij elk lichamelijk onderzoek - elk neurologisch domein is onderverdeeld in 3 of 4 functieniveaus met scores op basis van afzonderlijke kwantificeerbare metingen. De functieniveaus voor elk domein variëren dus van 0 tot 2 of 0 tot 3. Een score van 0 geeft een normale functie aan, terwijl de hoogste score het ernstigste niveau van stoornis voor dat domein aangeeft. Functieniveaus onderscheiden zich door significante en meetbare verschillen om verkeerde interpretatie van subtiele of niet-specifieke veranderingen te voorkomen.

   De EORTC QLQ-C30, een internationaal gevalideerd kankerspecifiek QOL-instrument, beoordeelt verschillende facetten van het functioneren, symptomen die vaak voorkomen bij kankerpatiënten en de globale kwaliteit van leven. De Brain Cancer Module (EORTC QLQ-BN20 is een aanvulling van 20 items voor de QLQ-C30 om neurologisch gerelateerde kwaliteit van leven en neurologische symptomen te beoordelen en wordt gebruikt in het hoofdonderzoek van ABC. Onder de symptomen die door neurocognitieve tests worden vastgelegd, zijn communicatiestoornissen en geheugenproblemen. In deze gevallen is het mogelijk dat een door de patiënt beoordeelde KvL-tool niet de werkelijke effecten van de ziekte of de interventie om deze te behandelen weergeeft. Zowel de C30- als de BN20-modules zijn gevalideerd voor het beoordelen van gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en symptomen bij patiënten met hersenkanker.

   De algemene gezondheidsstatus wordt ook gemeten met behulp van de EQ-5D. De EQ-5D is een gestandaardiseerd instrument voor gebruik als maatstaf voor de zelfgerapporteerde gezondheidstoestand. De EQ-5D bestaat uit 5 dimensies (mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke activiteiten, pijn/ongemak en angst) en een visueel analoge beoordelingsschaal (VAS). De nutsgegevens die uit de EQ-5D worden gegenereerd, worden vaak gebruikt in kosteneffectiviteitsanalyses.

6. TOXICITEIT EN VERDRAAGBAARHEID Bijwerkingen zullen worden gerapporteerd met behulp van de CTCAE versie 5.0 naast causaliteit, duur, vereiste behandeling en de noodzaak van uitstel of stopzetting van de behandeling. Radionecrose is een gebeurtenis van klinisch belang en zal apart worden vastgelegd.

7. CORRELATIEVE BIOMARKER-ONDERZOEKEN VAN BLOED EN WEEFSEL Sommige patiënten hebben mogelijk geen baat bij combinaties van bestralingstherapie en immunotherapie. Daarom voorspellen biomarkers de respons. of het ontbreken ervan nodig zijn. Uitgebreide correlatieve analyses van tumorale en perifere bloedimmunologische veranderingen zullen essentieel zijn voor een beter begrip van de mechanistische interacties tussen deze 2 behandelingsmodaliteiten. Er is aangetoond dat de differentiële samenstelling van het darmmicrobioom de antitumorimmuniteit en de werkzaamheid van immunotherapie beïnvloedt en ook gecorreleerd zal zijn met respons en toxiciteit.

   Om dit aan te pakken, zullen bloed-, weefsel-, ontlasting- en urinemonsters worden verkregen. Bloed zal worden verzameld bij baseline, na 1 week behandeling en vervolgens 6 tot 12 wekelijks om serumchemokines, cytokines, ontstekingsmarkers, lymfocyten- en T-celsubsets en van myeloïde afgeleide suppressorcellen te onderzoeken en om de correlatie met ziekterespons of -progressie te beoordelen. Alle cohorten zullen in deze studie worden opgenomen.

   Bij patiënten met voldoende gearchiveerd melanoomweefsel van gemetastaseerde locaties, zullen ook een baseline tumor PD-L1-niveau, immuunmarkers en genetica van respons en resistentie worden gemeten. Indien beschikbaar zal tumorweefsel na progressie van toegankelijke extracraniale ziekte en/of craniotomie ook worden getest op immuun- en genetische markers.

   Ontlastingsmonsters zullen worden verkregen bij baseline, in week 6 en 12 en aan het einde van immunotherapie om de samenstelling, diversiteit en overvloed van het darmmicrobioom en de correlatie met de respons op immunotherapie en immuungerelateerde gastro-intestinale toxiciteit te onderzoeken. Een basisevaluatie van de voedingsgewoonten van de deelnemers zal ook in deze analyses worden opgenomen.

   Momenteel wordt aangenomen dat een vermindering van de darmbarrièrefunctie een belangrijke rol speelt bij de pathogenese van veel ziekten, de respons op immunotherapie en immuungerelateerde toxiciteit. Urine-uitscheiding van twee oraal toegediende niet-metaboliseerbare suikers, lactulose en mannitol, is een waardevolle marker voor het evalueren van de darmpermeabiliteit. Patiënten zullen bij baseline een urinemonster verzamelen om deze biomarker te beoordelen.

8. VOORTDURENDE SYSTEEMBEHANDELING IN GEVALLEN VAN PROGRESSIEVE ZIEKTE

   De toepassing van traditionele RECIST-criteria (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) bij patiënten die met immunotherapie worden behandeld, kan leiden tot voortijdige stopzetting van de behandeling bij een patiënt die uiteindelijk op de behandeling zal reageren of een langdurige stabilisatie van de ziekte zal vertonen. Ziekteprogressie kan optreden bij extracraniale laesies terwijl patiënten ziektestabilisatie of respons van hun intracraniale melanoomziekte kunnen blijven vertonen, en vice versa. De responspatronen op behandeling met deze immunotherapiemiddelen verschillen in verschillende belangrijke opzichten van die met moleculair gerichte middelen of cytotoxische chemotherapie:

   • Patiënten kunnen een voorbijgaande verergering van de ziekte hebben, die zich manifesteert door progressie van bekende laesies of het verschijnen van nieuwe laesies, voordat de ziekte stabiliseert of de tumor achteruitgaat. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het voortijdig staken van de therapie. Over het algemeen worden deze vertraagde reacties niet waargenomen bij patiënten met een snel progressieve, symptomatische ziekte.
   • Het kan aanzienlijk langer duren voordat reacties duidelijk worden in vergelijking met cytotoxische therapie. Voortdurende ziekteregressie wordt vaak waargenomen lang na voltooiing van de initiële inductieperiode.
   • Sommige patiënten die niet voldoen aan de traditionele criteria voor objectieve respons, kunnen langdurige periodes van stabiele ziekte hebben die klinisch significant zijn.

   Een evaluatie van gegevens uit klinische fase II-onderzoeken met ipilimumab bij gevorderd melanoom wees uit dat patiënten die in week 12 werden gekarakteriseerd als PD (volgens WHO-criteria), hetzij door een toename van de tumorbelasting en/of het verschijnen van nieuwe laesies, vervolgens een objectieve respons of SD ervoeren (ten opzichte van baseline) zonder de toevoeging van niet-ipilimumab antikankertherapie. Onderzoek van biopsieën genomen van patiënten die ipilimumab kregen, toonde aan dat in sommige kleine onmeetbare laesies die bij baseline werden opgemerkt, een toename in grootte kan worden geïnterpreteerd als PD, terwijl dit in plaats daarvan te wijten kan zijn aan ontsteking als gevolg van T-celinfiltratie.

9. VERDERE BEHANDELING MET NIVOLUMAB Patiënten bij wie wordt vastgesteld dat ze met RECIST gedefinieerde intracraniale of extracraniale progressie (of beide) hebben vanaf 6 weken en die geen klinische tekenen of symptomen van progressie vertonen, mogen nivolumab blijven gebruiken en moeten binnen 4 tot 4 weken een bevestigende scan ondergaan. 6 weken. De datum van de oorspronkelijke beoordeling van de progressie zal worden gebruikt om de progressie vast te leggen, en niet de datum van de bevestigende beeldvorming. Voortzetting van de behandeling met immunotherapie is toegestaan ​​als de behandelend arts vaststelt dat de patiënt nog steeds klinisch baat heeft bij immunotherapie en de patiënt bereid is de medicamenteuze behandeling voort te zetten. Een stabiele of goede respons extra- of intracraniaal met gelijktijdige progressie in de ander kan worden overwogen als een scenario dat verdere behandeling rechtvaardigt.

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat patiënten mogelijk niet voor onbepaalde tijd met immunotherapieën hoeven te worden behandeld, of zelfs maar voor de twee jaar die gewoonlijk in klinische onderzoeken worden bestudeerd. Integendeel, kortere behandelingskuren kunnen net zo effectief zijn en een optie bieden voor herbehandeling als een patiënt na een bepaalde therapieperiode vooruitgang boekt. Patiënten die 2 jaar immunotherapie krijgen, hebben de mogelijkheid om de behandeling in dit stadium stop te zetten, met een optie om de immunotherapie opnieuw te starten op het moment dat de ziekte voortschrijdt, als dit gebeurt binnen 2 jaar na de initiële stopzetting.