Anti-PD 1 Brain Collaboration + estensione della radioterapia (studio ABC-X) (ABC-X)

1. BACKGROUND Lo studio ABC (NCT02374242) è uno studio clinico di fase II che ha reclutato 3 coorti di pazienti con metastasi cerebrali da melanoma. 76 pazienti hanno ricevuto immunoterapia con nivolumab da solo o nivolumab in combinazione con ipilimumab. Nivolumab insieme a ipilimumab si è dimostrato più efficace del solo nivolumab nelle metastasi cerebrali da melanoma. La combinazione sarà quindi utilizzata in questo studio.

   I risultati della ricerca preclinica e clinica forniscono prove a sostegno della capacità della radioterapia di indurre risposte immunitarie antitumorali e aumentare l'efficacia del blocco del checkpoint anti-PD1 nel melanoma e fornire una logica meccanicistica per la terapia combinata.

2. DISEGNO DELLO STUDIO Questo protocollo attuale si basa sullo studio ABC e valuterà i risultati clinici, funzionali, di tossicità e di qualità della vita con le modalità combinate di immunoterapia con radioterapia al cervello nei pazienti con melanoma.

   Lo scopo principale di questo studio sarà valutare l'effetto dell'immunoterapia +/- radioterapia stereotassica concomitante (SRS) sul tasso di mortalità intracranica a 12 mesi dall'inizio del trattamento. Gli obiettivi secondari includono la risposta RECIST nel cervello, a livello extracraniale e globale, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale, la funzione neurocognitiva, i tassi di eventi avversi e la qualità della vita.

   Lo studio recluterà 218 pazienti con metastasi cerebrali da melanoma asintomatiche e non trattate. Tutti i pazienti saranno trattati con la combinazione di ipilimumab e nivolumab alle dosi e alla durata approvate dalle autorità regolatorie mondiali per il melanoma avanzato. Tutti i pazienti saranno sottoposti alla risonanza magnetica del cervello per la pianificazione del trattamento SRS PRIMA della randomizzazione per garantire che i tempi delle misurazioni intracraniche di base siano effettuati entro un lasso di tempo simile e in modo che la delineazione del volume del tumore sia registrata accuratamente nello stesso modo per entrambe le coorti . I brevetti saranno randomizzati per ricevere SRS intracranico concomitante (entro 7 giorni dalla scansione MRI basale / pianificata) o solo immunoterapia. Alla progressione della malattia intracranica, qualsiasi forma di terapia locale di salvataggio (radioterapia o chirurgia) può essere somministrata a entrambe le coorti.

   La randomizzazione è 1:1, utilizzando un disegno a blocchi casuali permutati con stratificazione per centro partecipante, LDH (normale/elevata), BRAF (mutante/wild type), 1-2 metastasi cerebrali rispetto a > 2 metastasi cerebrali.

3. ESITO PRIMARIO Il tasso di mortalità neurologica specifica a 12 mesi - definito come causa prossima di morte che è un segno, sintomo o diagnosi correlata alla malattia cerebrale metastatica.
4. RISPOSTE OGGETTIVE Verrà utilizzata una versione modificata di RECIST per valutare la risposta al trattamento. La modifica consente di selezionare fino a 5 metastasi cerebrali come lesioni bersaglio e altre 5 lesioni extracraniche. Saranno applicati anche i criteri di risposta immunitaria (irRC) e la concordanza valutata con RECIST. L'IRRC misura il volume delle lesioni tumorali calcolando le misurazioni bidimensionali delle lesioni bersaglio.

5. VALUTAZIONE NEUROCOGNITIVA, FUNZIONALITÀ E QUALITÀ DELLA VITA La compromissione neurocognitiva è un problema nel contesto della radioterapia erogata per le metastasi cerebrali. L'aggiunta di immunoterapia per migliorare il controllo locale della malattia e la sopravvivenza può aumentare i rischi. La valutazione della qualità della vita (QoL) è quindi un obiettivo importante negli studi clinici che studiano gli effetti di nuovi interventi, in cui gli effetti collaterali e la tollerabilità sono importanti quanto il beneficio clinico.

   La funzione neurocognitiva sarà valutata al basale e ogni 6-12 settimane utilizzando il Montreal Cognitive Assessment (MoCA) e una valutazione neurologica del paziente. Un membro del gruppo di studio sarà nominato per condurre il MoCA per consentire la coerenza della consegna dell'esame. Il MoCA misura sei domini cognitivi: funzione visuospaziale/esecutiva; denominazione; memoria; lingua; astrazione; e attenzione. Per diminuire l'effetto di apprendimento da più amministrazioni del MoCA in un breve periodo di tempo, sono state rese disponibili versioni alternative.

   I questionari di valutazione funzionale della terapia del cancro (FACT) sono comunemente usati per valutare i problemi di QoL correlati al cancro. Il modulo FACT-Brain (FACT-Br) fornisce una serie aggiuntiva di domande specifiche sulla malattia relative alle neoplasie cerebrali e viene completato dal paziente.

   Le valutazioni neurologiche saranno effettuate utilizzando la scala NANO strutturata ad ogni esame fisico - ogni dominio neurologico è suddiviso in 3 o 4 livelli di funzione con punteggi basati su misure discrete quantificabili. Pertanto, i livelli di funzione per ciascun dominio vanno da 0 a 2 o da 0 a 3. Un punteggio pari a 0 indica una funzione normale, mentre il punteggio più alto indica il livello più grave di deficit per quel dominio. I livelli di funzione sono distinti da differenze significative e misurabili al fine di evitare interpretazioni errate di cambiamenti sottili o non specifici.

   L'EORTC QLQ-C30, uno strumento QOL specifico per il cancro convalidato a livello internazionale, valuta vari aspetti del funzionamento, sintomi comuni nei pazienti oncologici e QOL globale. Il Brain Cancer Module (EORTC QLQ-BN20 è un supplemento di 20 elementi per il QLQ-C30 per valutare la qualità della vita correlata a livello neurologico e i sintomi neurologici e viene utilizzato nello studio ABC principale. Tra i sintomi catturati dai test neurocognitivi ci sono i deficit di comunicazione e i problemi di memoria. In questi casi, uno strumento di QoL valutato dal paziente potrebbe non catturare i veri effetti della malattia o l'intervento per curarla. Entrambi i moduli C30 e BN20 sono stati convalidati per la valutazione della qualità della vita e dei sintomi correlati alla salute nei pazienti con cancro al cervello.

   Lo stato di salute generale sarà misurato anche utilizzando l'EQ-5D. L'EQ-5D è uno strumento standardizzato da utilizzare come misura dello stato di salute auto-dichiarato. L'EQ-5D comprende 5 dimensioni (mobilità, cura di sé, attività abituali, dolore/disagio e ansia) e una scala di valutazione analogica visiva (VAS). I dati di utilità generati dall'EQ-5D sono comunemente utilizzati nelle analisi di efficacia dei costi.

6. TOSSICITÀ E TOLLERABILITÀ Gli eventi avversi saranno segnalati utilizzando la versione CTCAE 5.0 oltre a causalità, durata, trattamento richiesto e necessità di ritardi o interruzione del trattamento. La radionecrosi è un evento di interesse clinico e verrà acquisita separatamente.

7. STUDI CORRELATI SUI BIOMARCATORI DEL SANGUE E DEI TESSUTI Alcuni pazienti potrebbero non trarre beneficio dalla combinazione di radioterapia e immunoterapia. Pertanto, biomarcatori predittivi di risposta. o la sua mancanza sono necessari. Ampie analisi correlative dei cambiamenti immunologici tumorali e del sangue periferico saranno essenziali per una migliore comprensione delle interazioni meccanicistiche tra queste 2 modalità di trattamento. È stato dimostrato che la composizione differenziale del microbioma intestinale influenza l'immunità antitumorale e l'efficacia dell'immunoterapia e sarà anche correlata alla risposta e alla tossicità.

   Per risolvere questo problema, verranno prelevati campioni di sangue, tessuto, feci e urina. Il sangue verrà raccolto al basale, a 1 settimana di trattamento e poi da 6 a 12 settimanali per esaminare chemochine sieriche, citochine, marcatori infiammatori, sottogruppi di linfociti e cellule T e cellule soppressori derivate da mieloidi e per valutare la correlazione con la risposta o la progressione della malattia. Tutte le coorti saranno incluse in questo studio.

   Nei pazienti con sufficiente tessuto di melanoma archiviato da siti metastatici, verranno misurati anche un livello basale di PD-L1 tumorale, marcatori immunitari e genetica di risposta e resistenza. Se disponibile, il tessuto tumorale dopo la progressione della malattia extracranica accessibile e / o craniotomia sarà anche testato per marcatori immunitari e genetici.

   I campioni di feci saranno ottenuti al basale, alle settimane 6 e 12 e alla fine dell'immunoterapia per studiare la composizione, la diversità e l'abbondanza del microbioma intestinale e la correlazione con la risposta all'immunoterapia e la tossicità gastrointestinale immuno-correlata. In queste analisi sarà inclusa anche una valutazione di base delle abitudini alimentari dei partecipanti.

   Attualmente si ritiene che una riduzione della funzione della barriera intestinale svolga un ruolo importante nella patogenesi di molte malattie, nella risposta all'immunoterapia e nella tossicità correlata al sistema immunitario. L'escrezione urinaria di due zuccheri non metabolizzabili somministrati per via orale, il lattulosio e il mannitolo, è un indicatore prezioso per valutare la permeabilità intestinale. I pazienti raccoglieranno un campione di urina al basale per valutare questo biomarcatore.

8. TRATTAMENTO SISTEMICO CONTINUATO NEI CASI DI MALATTIA PROGRESSIVA

   L'applicazione dei criteri RECIST tradizionali (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) in pazienti trattati con immunoterapia può portare a un'interruzione prematura del trattamento in un paziente che alla fine risponderà al trattamento o avrà una stabilizzazione prolungata della malattia. La progressione della malattia può verificarsi nelle lesioni extracraniche mentre i pazienti possono continuare ad avere una stabilizzazione della malattia o una risposta della loro malattia da melanoma intracranico e viceversa. I modelli di risposta al trattamento con questi agenti immunoterapici differiscono da quelli con agenti a bersaglio molecolare o chemioterapia citotossica per diversi importanti aspetti:

   • I pazienti possono avere un peggioramento transitorio della malattia, manifestato dalla progressione di lesioni note o dalla comparsa di nuove lesioni, prima che la malattia si stabilizzi o il tumore regredisca. Pertanto si deve usare cautela nell'abbandonare precocemente la terapia. In generale, queste risposte ritardate non si osservano nei pazienti con malattia sintomatica rapidamente progressiva.
   • Le risposte possono richiedere molto più tempo per diventare evidenti rispetto alla terapia citotossica. La continua regressione della malattia è spesso osservata ben dopo il completamento del periodo di induzione iniziale.
   • Alcuni pazienti che non soddisfano i criteri tradizionali per la risposta obiettiva possono avere periodi prolungati di malattia stabile che sono clinicamente significativi.

   Una valutazione dei dati degli studi clinici di fase II di ipilimumab nel melanoma avanzato ha rilevato che i pazienti caratterizzati come PD alla settimana 12 (secondo i criteri dell'OMS), o da un aumento del carico tumorale e/o dalla comparsa di nuove lesioni, successivamente hanno manifestato una risposta obiettiva o DS (rispetto al basale) senza l'aggiunta di una terapia antitumorale diversa da ipilimumab. L'esame delle biopsie prelevate da pazienti trattati con ipilimumab ha dimostrato che in alcune piccole lesioni non misurabili osservate al basale, un aumento delle dimensioni può essere interpretato come PD, quando invece ciò può essere dovuto all'infiammazione dovuta all'infiltrazione di cellule T.

9. CONTINUAZIONE DEL TRATTAMENTO CON NIVOLUMAB I pazienti che presentano una progressione intracranica o extracranica definita secondo RECIST (o entrambe) dalle 6 settimane in poi e che non presentano segni o sintomi clinici di progressione, possono continuare con nivolumab e devono sottoporsi a una scansione di conferma entro 4- 6 settimane. La data della valutazione originale della progressione verrà utilizzata per registrare la progressione e non la data dell'imaging di conferma. Il trattamento immunoterapico continuato è consentito se il medico curante determina che il paziente sta ancora beneficiando clinicamente dell'immunoterapia e il paziente è disposto a continuare il trattamento farmacologico. Si può prendere in considerazione una risposta stabile o buona extracraniale o intracraniale con concomitante progressione nell'altro come scenario che può giustificare un ulteriore trattamento.

Vi sono prove crescenti che i pazienti potrebbero non aver bisogno di essere trattati con immunoterapie a tempo indeterminato, o anche per i due anni comunemente studiati negli studi clinici. Piuttosto, cicli di trattamento più brevi possono essere altrettanto efficaci e fornire un'opzione per il ritrattamento nel caso in cui un paziente progredisca dopo essere uscito da un periodo definito di terapia. I pazienti che ricevono 2 anni di immunoterapia hanno la possibilità di interrompere il trattamento in questa fase, con un'opzione per una ripresa dell'immunoterapia al momento della progressione della malattia, se ciò si verifica con 2 anni di cessazione iniziale.