Anti-PD 1 Brain Collaboration + Radiotherapy Extension (ABC-X-studie) (ABC-X)

1. BAKGRUNN ABC-studien (NCT02374242) er en fase II klinisk studie som rekrutterer 3 kohorter av pasienter med melanom hjernemetastaser. 76 pasienter fikk immunterapi med enten nivolumab alene eller nivolumab kombinert med ipilimumab. Nivolumab sammen med ipilimumab ble vist å være mer effektivt enn nivolumab alene ved melanom hjernemetastaser. Kombinasjonen vil derfor bli brukt i denne utprøvingen.

   Funn fra preklinisk og klinisk forskning gir bevis som støtter strålebehandlingens evne til å indusere antitumor-immunresponser og øke effekten av anti-PD1-sjekkpunktblokkering ved melanom og gir mekanistisk begrunnelse for kombinert terapi.

2. STUDIEDESIGN Denne nåværende protokollen bygger på ABC-studien og vil vurdere kliniske, funksjonelle, toksisiteter og livskvalitetsresultater med de kombinerte modalitetene for immunterapi med strålebehandling til hjernen hos melanompasienter.

   Hovedmålet med denne studien vil være å vurdere effekten av immunterapi +/- samtidig stereotaktisk strålebehandling (SRS) på den intrakranielle dødsraten 12 måneder fra behandlingsstart. Sekundære mål inkluderer RECIST-responsen i hjernen, ekstrakranielt og generelt, progresjonsfri overlevelse, total overlevelse, nevrokognitiv funksjon, uønskede hendelser og livskvalitet.

   Studien skal rekruttere 218 pasienter med asymptomatiske, ubehandlede melanom-hjernemetastaser. Alle pasienter vil bli behandlet med kombinasjon ipilimumab og nivolumab med doser og varighet godkjent av verdensomspennende regulatoriske myndigheter for avansert melanom. Alle pasienter vil gjennomgå SRS-behandlingsplanleggings-MR av hjernen FØR randomisering for å sikre at tidspunktet for de intrakraniale baseline-målingene gjøres innenfor en lignende tidsramme og slik at avgrensningen av tumorvolum registreres nøyaktig på samme måte for begge kohorter. . Patenter vil bli randomisert til å motta samtidig intrakraniell SRS (innen 7 dager etter baseline/planlegging av MR-skanning) eller immunterapi alene. Ved intrakraniell sykdomsprogresjon kan enhver form for lokal redningsterapi (strålebehandling eller kirurgi) gis til begge kohortene.

   Randomisering er 1:1, ved bruk av et permutert, tilfeldig blokkdesign med stratifisering etter deltakende senter, LDH (normal / forhøyet), BRAF (mutant / villtype), 1-2 hjernemetastaser versus > 2 hjernemetastaser.

3. PRIMÆRT UTKOMST Den nevrologiske spesifikke dødsraten ved 12 måneder - definert som en nærliggende dødsårsak som er et tegn, symptom eller diagnose relatert til metastatisk hjernesykdom.
4. OBJECTIVE RESPONS En modifisert versjon av RECIST vil bli brukt for å vurdere respons på behandling. Modifikasjonen gjør at opptil 5 hjernemetastaster kan velges som mållesjoner og ytterligere 5 ekstrakranielle lesjoner. De immunrelaterte responskriteriene (irRC) vil også bli brukt og samsvar evaluert med RECIST. irRC måler volumet av tumorlesjoner ved å beregne todimensjonale målinger av mållesjoner.

5. NEUROKOGNITIV VURDERING, FUNKSJON OG LIVSKVALITET Nevrokognitiv svekkelse er et problem ved strålebehandling mot hjernemetastaser. Tillegg av immunterapi for økt lokal sykdomskontroll og overlevelse kan øke risikoen. Vurdering av livskvalitet (QoL) er derfor et viktig mål i kliniske studier som studerer effekten av nye intervensjoner, hvor bivirkninger og tolerabilitet er like viktig som klinisk nytte.

   Nevrokognitiv funksjon vil bli vurdert ved baseline og hver 6. til 12. uke ved hjelp av Montreal Cognitive Assessment (MoCA) og en nevrologisk vurdering av pasienten. Et medlem av studieteamet vil bli nominert til å gjennomføre MoCA for å tillate konsistent levering av eksamen. MoCA måler seks kognitive domener: visuospatial/eksekutiv funksjon; navngi; hukommelse; Språk; abstraksjon; og oppmerksomhet. For å redusere læringseffekten fra flere administrasjoner av MoCA over en kort periode, har alternative versjoner blitt gjort tilgjengelig.

   Spørreskjemaene Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) brukes ofte til å vurdere kreftrelaterte QoL-problemer. FACT-Brain (FACT-Br)-modulen gir et ekstra sett med sykdomsspesifikke spørsmål knyttet til hjerneneoplasmer og fylles ut av pasienten.

   Nevrologiske vurderinger vil bli gjort ved å bruke den strukturerte NANO-skalaen ved hver fysisk undersøkelse - hvert nevrologiske domene er delt inn i 3 eller 4 funksjonsnivåer med skårer basert på diskrete kvantifiserbare mål. Dermed varierer funksjonsnivåene for hvert domene fra 0 til 2 eller 0 til 3. En poengsum på 0 indikerer normal funksjon, mens den høyeste poengsummen indikerer det alvorligste nivået av underskudd for det domenet. Funksjonsnivåer kjennetegnes ved betydelige og målbare forskjeller for å unngå feiltolkning av subtile eller uspesifikke endringer.

   EORTC QLQ-C30, et internasjonalt validert kreftspesifikt QOL-instrument, vurderer ulike fasetter av funksjon, symptomer som er vanlige hos kreftpasienter og global QOL. Hjernekreftmodulen (EORTC QLQ-BN20 er et 20-elements supplement for QLQ-C30 for å vurdere nevrologisk relatert livskvalitet og nevrologiske symptomer og blir brukt i hovedstudien i ABC. Blant symptomene som fanges opp av nevrokognitive tester er kommunikasjonsmangel og hukommelsesproblemer. I disse tilfellene kan det hende at et pasientvurdert QoL-verktøy ikke fanger opp de sanne effektene av sykdommen eller intervensjonen for å behandle den. Både C30 og BN20 moduler er validert for vurdering av helserelatert livskvalitet og symptomer hos pasienter med hjernekreft.

   Generell helsestatus vil også bli målt ved hjelp av EQ-5D. EQ-5D er et standardisert instrument for bruk som mål på selvrapportert helsestatus. EQ-5D består av 5 dimensjoner (mobilitet, egenomsorg, vanlige aktiviteter, smerte/ubehag og angst) og en visuell analog vurderingsskala (VAS). Nyttedataene generert fra EQ-5D brukes ofte i kostnadseffektivitetsanalyser.

6. TOKSISITET OG TOLERABILITET Bivirkninger vil bli rapportert ved bruk av CTCAE versjon 5.0 i tillegg til årsakssammenheng, varighet, nødvendig behandling og behovet for behandlingsforsinkelser eller seponering. Radionekrose er en hendelse av klinisk interesse og vil bli fanget opp separat.

7. KORRELATIVA BIOMARKØRSTUDIER FOR BLOD OG VEV Noen pasienter har kanskje ikke nytte av kombinasjoner av strålebehandling og immunterapi. Derfor er biomarkører som forutsier respons. eller mangelen på det er nødvendig. Omfattende korrelative analyser av immunologiske endringer i tumorer og perifert blod vil være avgjørende for en bedre forståelse av de mekanistiske interaksjonene mellom disse 2 behandlingsmodalitetene. Den differensielle sammensetningen av tarmmikrobiomet har vist seg å påvirke antitumorimmunitet og immunterapieffektivitet og vil også være korrelert med respons og toksisitet.

   For å løse dette vil det bli tatt blod-, vevs-, avførings- og urinprøver. Blod vil bli samlet ved baseline, ved 1 ukes behandling og deretter 6 til 12 ukentlig for å undersøke serumkjemokiner, cytokiner, inflammatoriske markører, lymfocytt- og T-celleundergrupper og myeloidavledede suppressorceller og for å vurdere korrelasjon med sykdomsrespons eller progresjon. Alle kohorter vil bli inkludert i denne studien.

   Hos pasienter med tilstrekkelig arkivmelanomvev fra metastatiske steder, vil et baseline tumor PD-L1-nivå, immunmarkører og genetikk for respons og resistens også bli målt. Hvis tilgjengelig, vil tumorvev etter progresjon av tilgjengelig ekstrakraniell sykdom og/eller kraniotomi også bli testet for immune og genetiske markører.

   Avføringsprøver vil bli tatt ved baseline, ved uke 6 og 12 og ved slutten av immunterapi for å undersøke tarmmikrobiomets sammensetning, mangfold og overflod og korrelasjon med responsen på immunterapi og immunrelatert gastrointestinal toksisitet. En baseline-evaluering av deltakernes kostholdsvaner vil også inngå i disse analysene.

   En reduksjon i tarmbarrierefunksjonen antas for tiden å spille en viktig rolle i patogenesen av mange sykdommer, respons på immunterapi og immunrelatert toksisitet. Urinutskillelse av to oralt administrerte ikke-metaboliserbare sukkerarter, laktulose og mannitol, er en verdifull markør for å evaluere tarmpermeabilitet. Pasienter vil ta en urinprøve ved baseline for å vurdere denne biomarkøren.

8. FORTSATT SYSTEMISK BEHANDLING VED PROGRESSIV SYKDOM

   Anvendelsen av tradisjonelle RECIST-kriterier (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) hos pasienter behandlet med immunterapi kan føre til for tidlig seponering av behandlingen hos en pasient som til slutt vil respondere på behandlingen eller ha forlenget sykdomsstabilisering. Sykdomsprogresjon kan forekomme i ekstrakranielle lesjoner mens pasienter kan fortsette å ha sykdomsstabilisering eller respons på sin intrakranielle melanomsykdom, og vice versa. Mønstrene for respons på behandling med disse immunterapimidlene skiller seg fra de med molekylært målrettede midler eller cytotoksisk kjemoterapi på flere viktige måter:

   • Pasienter kan ha en forbigående forverring av sykdommen, manifestert enten ved progresjon av kjente lesjoner eller utseende av nye lesjoner, før sykdommen stabiliserer seg eller svulsten går tilbake. Det bør derfor utvises forsiktighet ved å avbryte behandlingen tidlig. Generelt er disse forsinkede responsene ikke observert hos pasienter med raskt progredierende, symptomatisk sykdom.
   • Det kan ta betydelig lengre tid før responsen blir tydelig sammenlignet med cellegiftbehandling. Fortsatt sykdomsregresjon observeres ofte i god tid etter fullføring av den første induksjonsperioden.
   • Noen pasienter som ikke oppfyller tradisjonelle kriterier for objektiv respons kan ha lengre perioder med stabil sykdom som er klinisk signifikant.

   En evaluering av data fra ipilimumab fase II kliniske studier i avansert melanom fant pasienter karakterisert som PD ved uke 12 (etter WHO-kriterier), enten ved en økning i tumorbyrde og/eller utseende av nye lesjoner, opplevde deretter en objektiv respons eller SD (i forhold til baseline) uten tillegg av ikke-ipilimumab antikreftbehandling. Undersøkelse av biopsier tatt fra pasienter som fikk ipilimumab viste at i noen små, ikke-målbare lesjoner notert ved baseline, kan en økning i størrelse tolkes som PD, mens dette i stedet kan skyldes betennelse på grunn av T-celleinfiltrasjon.

9. FORTSATT BEHANDLING MED NIVOLUMAB Pasienter som viser seg å ha RECIST-definert intrakraniell eller ekstrakraniell progresjon (eller begge deler) fra 6 uker og utover, og som ikke har kliniske tegn eller symptomer på progresjon, kan fortsette på nivolumab og må ha en bekreftende skanning innen 4 til 6 uker. Datoen for den opprinnelige vurderingen av progresjon vil bli brukt til å registrere progresjon, og ikke datoen for bekreftende avbildning. Fortsatt immunterapibehandling er tillatt dersom behandlende kliniker fastslår at pasienten fortsatt har klinisk nytte av immunterapi og pasienten er villig til å fortsette medikamentell behandling. Det kan vurderes stabil eller god respons ekstra- eller intrakranielt med samtidig progresjon i den andre som et scenario som kan berettige videre behandling.

Det er økende bevis på at pasienter kanskje ikke trenger å bli behandlet med immunterapi på ubestemt tid, eller til og med så lenge som de to årene som vanligvis studeres i kliniske studier. Snarere kan kortere behandlingsforløp være like effektive og gi en mulighet for ny behandling dersom en pasient utvikler seg etter en definert behandlingsperiode. Pasienter som mottar 2 års immunterapi har mulighet til å avbryte behandlingen på dette stadiet, med mulighet for ny behandling av immunterapi på tidspunktet for sykdomsprogresjon, dersom dette skjer med 2 års innledende seponering.