Molekylär utvärdering vid metastaserad bröstcancer (MESTAR)

Bakgrund Bröstcancer är den vanligaste maligna sjukdomen hos danska kvinnor med cirka 4 500 nya fall per år och cirka 60 000 kvinnor som lever efter diagnosen bröstcancer (1). Efter lungcancer är det den vanligaste dödsorsaken i cancer bland danska kvinnor. Trots att upp till 90 % av patienterna med bröstcancer i tidigt skede får adjuvant behandling finns det fortfarande cirka 300 patienter diagnostiserade med primär metastaserande bröstcancer och cirka 1 200 patienter som utvecklar metastaser efter den primära behandlingen varje år i Danmark (2). Kliniska riktlinjer rekommenderar enhälligt att diagnostisk upparbetning av metastaserande sjukdom endast ska utföras när det är kliniskt indicerat, eller före primär behandling hos patienter med hög risk för MBC, men de ger inte tydliga rekommendationer om vilket diagnostiskt verktyg som ska användas för att iscensätta patienter med misstänkt MBC (3-5). Forskarna har nyligen visat att den molekylära helkroppsavbildningen med FDG-PET/CT har en högre noggrannhet än konventionell avbildning med CT och benscintigrafi vid diagnos av MBC (6); utredarnas resultat överensstämmer med befintliga metaanalyser (7,8) och en nyligen genomförd granskning (9). Guldstandarden för att verifiera MBC är en biopsi från en metastaserande lesion, men behandlingsbeslut baseras ofta på biomarkörprofilen för primärtumören, eftersom den har antagits förbli densamma i motsvarande metastaserande lesioner. Utredarnas egna data (10) som stöds av en metaanalys (11) pekar mot diskordanser mellan den primära tumören och motsvarande metastaser som sträcker sig från 9 % till 23 % för uttryck av östrogenreceptorer (ER), human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 ( HER-2) och Topoisomeras 2A (TOP2A).

Det är viktigt att känna till det exakta baslinjestadiet av MBC för att möjliggöra en adekvat utvärdering av behandlingssvaret efteråt. Responsutvärderingskriterier har traditionellt baserats på den morfologiska storleken av solida tumörer som i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)(12). Utredarna anser att det är viktigt att inkludera förändringar i metabolisk aktivitet för utvärdering av behandlingssvar, eftersom metabola förändringar inträffar innan morfologiska förändringar kan detekteras. PET-responskriterierna i solida tumörer (PERCIST) är en ny standardiserad metod för att kvantitativt bedöma det metabola tumörsvaret som ses på FDG-PET/CT (13). En nyligen samlad analys och granskning som jämförde PERCIST med RECIST-kriterierna drog slutsatsen att PERCIST-kriterierna verkar vara mer lämpade för att bedöma tumörsvar än RECIST-kriterierna, men att rollen för PERCIST-kriterierna måste valideras i relevanta kliniska miljöer (14 ).

Övervakning av respons på terapi vid skelettmetastaser har varit utmanande eftersom RECIST-kriterierna inte inkluderar förändringar i benstrukturer även om RECIST 1.1 accepterar benmetastaser med mjukvävnadsmassa som mäter >= 10 mm som målskada (15). Upp till 70 % av patienterna med MBC uppvisar benpåverkan, kännetecknad som osteolytiska, osteoblastiska eller blandade lesioner på CT. Mjukdelsmetastaser i benmärgen kan förbises av konventionell bildbehandling, men magnetisk resonanstomografi (MRT) har visat hög noggrannhet för att diagnostisera ben- och benmärgsmetastaser (16, 17). Molekylär avbildning med FDG-PET/CT och diffusionsvägd MRT har båda potentialen att detektera metabolisk aktivitet i alla typer av ben- och benmärgsskador, och därför kan en kombination av FDG-PET/CT och helkropps-MRT (WBMRI) ge värdefull information vid bedömning av metastaserande processer i ben.

Syfte Utredarna antar det

•Molekylär utvärdering kan ge en mer exakt bedömning av den metastatiska spridningen än konventionella metoder och att molekylär utvärdering av svar på bröstcancerriktade behandlingar möjliggör en tidigare upptäckt av misslyckande att svara på potentiellt toxiska läkemedel.

Målet med projektet är att ta itu med följande frågor:

• Tillåter FDG-PET/CT en tidigare upptäckt av misslyckande att svara på behandling för MBC än konventionell CT?
• Tillåter FDG-PET/CT eller MRI en tidigare upptäckt av misslyckande att svara på behandling för benmetastaserande sjukdom än konventionell CT?
• Har de PET-baserade kriterierna (PERCIST) potential att leda till förändringar i behandlingsplanerna gjorda från CT-baserade kriterier (RECIST)?
• Ger FDG-PET/CT en mer exakt diagnos av MBC än konventionell CT vad gäller antal och fördelning av metastatiska platser?

Metod Projektet är uppdelat i 2 delar. Del A - noggrannhetsstudien: Studiepopulationen kommer att omfatta alla kvinnor som remitteras till Odense Universitetssjukhus (OUH) med ett misstänkt första recidiv av bröstcancer och nydiagnostiserad bröstcancer med hög risk för metastaserande spridning. Data kommer att samlas in från cirka 270 patienter under en 2-årsperiod (Figur 1) Alla patienter kommer att undersökas med FDG-PET/CT med kontrastförstärkt CT i diagnostisk kvalitet vid baslinjen. Om benmetastaser upptäcks kommer patienterna att gå vidare till WBMRI. Alla patienter med misstänkta metastaser på FDG-PET/CT eller WBMRI kommer att få en biopsi från en lämplig lesion. Vävnaden från biopsi kommer att användas för standarddiagnostik, inklusive immunhistokemi för biomarkörer (ER, HER-2).

Alla icke-metastaserande patienter kommer att följas under ett år av medicinska journaler för att upptäcka potentiellt falska negativa.

Del B - svarsutvärderingsstudien: Svarsutvärderingsdelen är planerad som en longitudinell kohortdesign som analyserar förändring av ledning och förutsägelse av progressionsfri överlevnad. Det kommer att omfatta cirka 90 patienter som förväntas uppvisa biopsi-verifierade MBC under inklusionsperioden. (Figur 1).

Patienterna kommer att få onkologisk behandling som styrs av biopsins biomarkörprofil och enligt nationella riktlinjer. Svaret på behandlingen kommer att utvärderas av FDG-PET/CT med kontrastförstärkt CT i diagnostisk kvalitet efter tre serier av kemoterapi (var 9:e vecka) eller efter 3 månaders endokrin behandling (var 12:e vecka). Patienter med benmetastaser kommer också att utvärderas av WBMRI. Lesionsbaserade känslighetsanalyser kommer att göras för FDG-PET/CT och för diagnostisk CT, och hos patienter med benpåverkan även för WBMRI. En radiolog kommer att tillämpa RECIST-kriterierna från CT och dedikerade diffusionsmätningar från MRI, medan en nukleärmedicinsk läkare kommer att tillämpa PERCIST-kriterierna tillsammans med andra relevanta kvantitativa mått. Testresultaten kommer att bli blinda för varandra, så att kunskap om andra testresultat blir okänd för läsaren av CT, FDG-PET/CT respektive MRI. Behandlingsbeslut kommer att fattas i en multidisciplinär konferensform. Beslut kommer att baseras på de konventionella avbildningskriterierna (RECIST) hos de första 30 patienterna, och för varje patient kommer beslutet att omprövas av PERCIST-kriterierna och de metabola mätningarna. Avvikelser i beslut som styrs av de olika utvärderingskriterierna kommer att registreras och analyseras med hänsyn till ledningsbyte i en interimsanalys. Detsamma kommer att göras för de efterföljande utvärderingarna, men valet av svarsutvärderingskriterier för att vägleda kliniska beslut kommer att bero på resultatet av interimsanalysen.

Utredarna planerar datainsamlingen på ett sätt som gör att vi kan utföra kostnadseffektivitetsanalyser för svarsutvärderingsstudien.