Molekylær evaluering i metastatisk brystkræft (MESTAR)

Baggrund Brystkræft er den hyppigste maligne sygdom hos danske kvinder med omkring 4.500 nye tilfælde om året og omkring 60.000 kvinder, der lever efter en brystkræftdiagnose (1). Efter lungekræft er det den hyppigste dødsårsag af kræft blandt danske kvinder. På trods af at op mod 90 % af patienter med tidligt stadie af brystkræft modtager adjuverende behandling, er der stadig omkring 300 patienter diagnosticeret med primær metastaserende brystkræft og omkring 1.200 patienter, der udvikler metastaser efter den primære behandling hvert år i Danmark (2). Kliniske retningslinjer anbefaler enstemmigt, at diagnostisk oparbejdning for metastatisk sygdom kun bør udføres, når det er klinisk indiceret, eller før primær behandling hos patienter med høj risiko for MBC, men de giver ikke klare anbefalinger om, hvilket diagnostisk værktøj der skal anvendes til iscenesættelse af patienter med mistænkt MBC (3-5). Forskerne har for nylig vist, at den molekylære helkropsbilleddannelse med FDG-PET/CT har en højere nøjagtighed end konventionel billeddannelse med CT og knoglescintigrafi ved diagnosticering af MBC (6); efterforskernes resultater er i overensstemmelse med eksisterende metaanalyser (7,8) og en nylig gennemgang (9). Guldstandarden for at verificere MBC er en biopsi fra en metastatisk læsion, men behandlingsbeslutninger er ofte baseret på biomarkørprofilen for den primære tumor, da den er blevet antaget at forblive den samme i de tilsvarende metastatiske læsioner. Efterforskerne egne data (10) understøttet af en meta-analyse (11) peger mod uoverensstemmelser mellem den primære tumor og den tilsvarende metastase, der spænder fra 9 % til 23 % for ekspression af østrogenreceptorer (ER), Human Epidermal vækstfaktor receptor 2 ( HER-2) og Topoisomerase 2A (TOP2A).

Det er vigtigt at kende det nøjagtige baselinestadium af MBC for at muliggøre en passende evaluering af behandlingsrespons efterfølgende. Kriterier for responsevaluering har traditionelt været baseret på den morfologiske størrelse af solide tumorer som i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)(12). Efterforskerne anser det for vigtigt at inkludere ændringer i metabolisk aktivitet til evaluering af behandlingsrespons, da metaboliske ændringer sker før morfologiske ændringer kan påvises. PET-responskriterierne i faste tumorer (PERCIST) er en ny standardiseret metode til kvantitativ vurdering af den metaboliske tumorrespons som set på FDG-PET/CT (13). En nylig samlet analyse og gennemgang, der sammenlignede PERCIST med RECIST-kriterierne, konkluderede, at PERCIST-kriterierne synes at være mere egnede til at vurdere tumorrespons end RECIST-kriterierne, men at PERCIST-kriteriernes rolle skal valideres i relevante kliniske omgivelser (14 ).

Overvågning af respons på terapi i skeletmetastaser har været udfordrende, fordi RECIST-kriterierne ikke inkluderer ændringer i knoglestrukturer, selvom RECIST 1.1 accepterer knoglemetastaser med bløddelsmasser, der måler >= 10 mm som en mållæsion (15). Op til 70 % af patienterne med MBC har knoglepåvirkning, karakteriseret som osteolytiske, osteoblastiske eller blandede læsioner på CT. Blødt vævsmetastaser i knoglemarven kan blive overset ved konventionel billeddannelse, men magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) har vist høj nøjagtighed til diagnosticering af knogle- og knoglemarvsmetastaser (16, 17). Molekylær billeddannelse med FDG-PET/CT og diffusionsvægtet MRI har begge potentiale til at påvise metabolisk aktivitet i alle typer knogle- og knoglemarvslæsioner, og derfor kan en kombination af FDG-PET/CT og helkrops-MR (WBMRI) give værdifuld information ved vurdering af metastatiske processer i knogler.

Formål Efterforskerne antager det

•Molekylær evaluering kan give en mere præcis vurdering af den metastatiske spredning end konventionelle metoder, og at molekylær evaluering af respons på brystkræft-rettede behandlinger tillader en tidligere påvisning af manglende respons på potentielt toksiske lægemidler.

Formålet med projektet er at besvare følgende spørgsmål:

• Tillader FDG-PET/CT en tidligere påvisning af manglende respons på behandling for MBC end konventionel CT?
• Tillader FDG-PET/CT eller MR en tidligere påvisning af manglende respons på behandling for knoglemetastatisk sygdom end konventionel CT?
• Har de PET-baserede kriterier (PERCIST) potentiale til at føre til ændringer i behandlingsplanerne lavet ud fra CT-baserede kriterier (RECIST)?
• Giver FDG-PET/CT en mere præcis diagnose af MBC end konventionel CT med hensyn til antal og fordeling af metastatiske steder?

Metode Projektet er opdelt i 2 dele. Del A - nøjagtighedsundersøgelsen: Studiepopulationen vil omfatte alle kvinder henvist til Odense Universitetshospital (OUH) med mistanke om første tilbagefald af brystkræft og nydiagnosticeret brystkræft med høj risiko for metastatisk spredning. Data vil blive indsamlet fra omkring 270 patienter over en 2-årig periode (figur 1) Alle patienter vil blive undersøgt med FDG-PET/CT med kontrastforstærket CT i diagnostisk kvalitet ved baseline. Hvis der påvises knoglemetastaser, vil patienterne gå videre til WBMRI. Alle patienter med mistanke om metastaser på FDG-PET/CT eller WBMRI vil få en biopsi fra en passende læsion. Vævet fra biopsien vil være til standard diagnostiske procedurer, herunder immunhistokemi for biomarkører (ER, HER-2).

Alle ikke-metastatiske patienter vil blive fulgt i et år af lægejournaler for at opdage potentielt falske negative.

Del B - responsevalueringsstudiet: Responsevalueringsdelen er planlagt som et longitudinelt kohortedesign, der analyserer ledelsesændringer og forudsigelse af progressionsfri overlevelse. Det vil omfatte omkring 90 patienter, der forventes at præsentere med biopsi-verificeret MBC i løbet af inklusionsperioden. (Figur 1).

Patienter vil modtage onkologisk behandling styret af biopsiens biomarkørprofil og i henhold til nationale retningslinjer. Respons på behandling vil blive evalueret af FDG-PET/CT med kontrastforstærket CT i diagnostisk kvalitet efter tre serier af kemoterapi (hver 9. uge) eller efter 3 måneders endokrin behandling (hver 12. uge). Patienter med knoglemetastaser vil også blive evalueret af WBMRI. Læsionsbaserede sensitivitetsanalyser vil blive lavet for FDG-PET/CT og for diagnostisk CT, og hos patienter med knogleinvolvering også for WBMRI. En radiolog vil anvende RECIST-kriterierne fra CT og dedikerede diffusionsmålinger fra MR, mens en nuklearmedicinsk læge vil anvende PERCIST-kriterierne sammen med andre relevante kvantitative mål. Testresultater vil blive blindet for hinanden, således at kendskab til andre testresultater vil være ukendt for læseren af ​​henholdsvis CT, FDG-PET/CT eller MR. Behandlingsbeslutninger vil blive truffet i en tværfaglig konferenceform. Beslutninger vil blive baseret på de konventionelle billeddiagnostiske kriterier (RECIST) hos de første 30 patienter, og for hver patient vil beslutningen blive genovervejet af PERCIST-kriterierne og de metaboliske målinger. Uoverensstemmelser i beslutninger styret af de forskellige evalueringskriterier vil blive registreret og analyseret med hensyn til ledelsesskifte i en foreløbig analyse. Det samme vil blive gjort for de efterfølgende evalueringer, men valget af responsevalueringskriterier til at vejlede den kliniske beslutning vil afhænge af resultatet af interimanalysen.

Efterforskerne planlægger dataindsamlingen på en måde, der giver os mulighed for at udføre omkostningseffektivitetsanalyser for responsevalueringsundersøgelsen.