Avaliação Molecular em Câncer de Mama Metastático (MESTAR)

Antecedentes O cancro da mama é a doença maligna mais frequente nas mulheres dinamarquesas, com cerca de 4.500 novos casos por ano e cerca de 60.000 mulheres que vivem após o diagnóstico de cancro da mama (1). Depois do câncer de pulmão, é a causa mais comum de morte por câncer entre as mulheres dinamarquesas. Apesar de até 90% dos pacientes com câncer de mama em estágio inicial receberem tratamento adjuvante, ainda existem cerca de 300 pacientes diagnosticados com câncer de mama metastático primário e cerca de 1.200 pacientes que desenvolvem metástases após o tratamento primário a cada ano na Dinamarca (2). As diretrizes clínicas recomendam unanimemente que a investigação diagnóstica para doença metastática deve ser realizada apenas quando clinicamente indicado, ou antes do tratamento primário em pacientes com alto risco de CMM, mas não fazem recomendações claras sobre qual ferramenta de diagnóstico aplicar para estadiar pacientes com suspeita de MBC (3-5). Os investigadores mostraram recentemente que a imagem molecular de corpo inteiro com FDG-PET/CT tem uma precisão maior do que a imagem convencional com TC e cintilografia óssea ao diagnosticar MBC (6); os resultados dos investigadores estão de acordo com meta-análises existentes (7,8) e uma revisão recente (9). o tumor primário, uma vez que se supõe que ele permaneça o mesmo nas lesões metastáticas correspondentes. Os próprios dados dos investigadores (10) apoiados por uma meta-análise (11) apontam para discordâncias entre o tumor primário e a metástase correspondente variando de 9% a 23% para expressão de receptores de estrogênio (ER), Human Epidermal growth factor receptor 2 ( HER-2) e Topoisomerase 2A (TOP2A).

É essencial conhecer o estágio inicial exato do MBC para permitir uma avaliação adequada da resposta ao tratamento posteriormente. Critérios de avaliação de resposta têm sido tradicionalmente baseados no tamanho morfológico de tumores sólidos como nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)(12). Os investigadores consideram importante incluir alterações na atividade metabólica para avaliação da resposta ao tratamento, uma vez que as alterações metabólicas ocorrem antes que as alterações morfológicas possam ser detectadas. Os Critérios de Resposta PET em Tumores Sólidos (PERCIST) é um novo método padronizado para avaliar quantitativamente a resposta metabólica do tumor conforme observado em FDG-PET/CT (13). Uma análise e revisão agrupada recente comparando os critérios PERCIST aos critérios RECIST concluiu que os critérios PERCIST parecem ser mais adequados para avaliar a resposta tumoral do que os critérios RECIST, mas que o papel dos critérios PERCIST precisa ser validado em contextos clínicos relevantes (14 ).

Monitorar a resposta à terapia em metástases esqueléticas tem sido um desafio porque os critérios RECIST não incluem alterações nas estruturas ósseas, embora o RECIST 1.1 aceite metástases ósseas com massas de tecidos moles medindo >= 10 mm como lesão-alvo (15). Até 70% dos pacientes com CMM apresentam envolvimento ósseo, caracterizado como lesões osteolíticas, osteoblásticas ou mistas na TC. As metástases de tecidos moles na medula óssea podem passar despercebidas pela imagem convencional, mas a ressonância magnética (MRI) mostrou alta precisão para diagnosticar metástases ósseas e da medula óssea (16, 17). A imagem molecular com FDG-PET/CT e ressonância magnética ponderada por difusão têm o potencial de detectar atividade metabólica em todos os tipos de lesões ósseas e da medula óssea e, portanto, uma combinação de FDG-PET/CT e ressonância magnética de corpo inteiro (WBMRI) pode fornecer valiosos informações na avaliação de processos metastáticos no osso.

Objetivo Os investigadores levantam a hipótese de que

•A avaliação molecular pode fornecer uma avaliação mais precisa da disseminação metastática do que os métodos convencionais e essa avaliação molecular da resposta aos tratamentos direcionados ao câncer de mama permite uma detecção precoce da falha em responder a medicamentos potencialmente tóxicos.

Os objetivos do projeto são responder às seguintes questões:

• O FDG-PET/CT permite uma detecção mais precoce da falha em responder ao tratamento para MBC do que a TC convencional?
• O FDG-PET/CT ou MRI permite uma detecção mais precoce da falha em responder ao tratamento para doença metastática óssea do que a TC convencional?
• Os critérios baseados em PET (PERCIST) têm o potencial de levar a mudanças nos planos de tratamento feitos a partir de critérios baseados em CT (RECIST)?
• O FDG-PET/CT fornece um diagnóstico mais preciso de MBC do que a TC convencional em termos de número e distribuição de locais metastáticos?

Método O projeto está dividido em 2 partes. Parte A - o estudo de precisão: A população do estudo incluirá todas as mulheres encaminhadas ao Odense University Hospital (OUH) com suspeita de primeira recorrência de câncer de mama e câncer de mama recém-diagnosticado com alto risco de disseminação metastática. Os dados serão coletados de cerca de 270 pacientes durante um período de 2 anos (Figura 1). Todos os pacientes serão examinados por FDG-PET/CT com TC com contraste em qualidade diagnóstica no início do estudo. Se forem detectadas metástases ósseas, os pacientes irão para WBMRI. Todos os pacientes com suspeita de metástases em FDG-PET/CT ou WBMRI farão uma biópsia de uma lesão adequada. O tecido da biópsia será para procedimentos diagnósticos padrão, incluindo imuno-histoquímica para biomarcadores (ER, HER-2).

Todos os pacientes não metastáticos serão acompanhados por um ano por prontuários médicos para detectar possíveis falsos negativos.

Parte B - o estudo de avaliação de resposta: A parte de avaliação de resposta é planejada como um projeto de coorte longitudinal analisando a mudança de manejo e previsão de sobrevida livre de progressão. Ele incluirá cerca de 90 pacientes com expectativa de apresentar MBC verificado por biópsia durante o período de inclusão. (Figura 1).

Os pacientes receberão tratamento oncológico direcionado pelo perfil de biomarcador da biópsia e de acordo com as diretrizes nacionais. A resposta ao tratamento será avaliada por FDG-PET/CT com contraste contrastado na qualidade diagnóstica após três séries de quimioterapia (a cada 9 semanas) ou após 3 meses de terapia endócrina (a cada 12 semanas). Pacientes com metástases ósseas também serão avaliados por WBMRI. As análises de sensibilidade com base na lesão serão feitas para FDG-PET/CT e para CT de diagnóstico, e em pacientes com envolvimento ósseo também para WBMRI. Um radiologista aplicará os critérios RECIST da TC e medições de difusão dedicadas da RM, enquanto um Médico de Medicina Nuclear aplicará os critérios PERCIST juntamente com outras medidas quantitativas relevantes. Os resultados dos testes serão cegos entre si, de modo que o conhecimento de outros resultados de teste será desconhecido para o leitor da TC, FDG-PET/CT ou RM, respectivamente. As decisões de tratamento serão tomadas em forma de conferência multidisciplinar. As decisões serão baseadas nos critérios convencionais de imagem (RECIST) nos primeiros 30 pacientes, e para cada paciente a decisão será reconsiderada pelos critérios PERCIST e as medições metabólicas. As discrepâncias nas decisões pautadas pelos diferentes critérios de avaliação serão registradas e analisadas quanto à mudança de gestão em análise interina. O mesmo será feito para as avaliações seguintes, mas a escolha dos critérios de avaliação da resposta para guiar a decisão clínica dependerá do resultado da análise interina.

Os investigadores planejam a coleta de dados de uma forma que nos permite realizar análises de custo-efetividade para o estudo de avaliação de resposta.