Molekulární hodnocení u metastatického karcinomu prsu (MESTAR)

Pozadí Rakovina prsu je nejčastějším maligním onemocněním u dánských žen s přibližně 4 500 novými případy ročně a přibližně 60 000 žen žijících po diagnóze rakoviny prsu (1). Po rakovině plic je nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u dánských žen. Navzdory tomu, že až 90 % pacientek s časným stádiem karcinomu prsu dostává adjuvantní léčbu, je v Dánsku stále asi 300 pacientek s diagnózou primárního metastazujícího karcinomu prsu a přibližně 1 200 pacientek, u kterých se po primární léčbě každoročně vyvinou metastázy (2). Klinická doporučení jednomyslně doporučují, aby se diagnostické vyšetření pro metastatické onemocnění provádělo pouze tehdy, je-li to klinicky indikováno nebo před primární léčbou u pacientů s vysokým rizikem MBC, ale nedávají jasná doporučení, jaký diagnostický nástroj použít pro staging pacientů s podezření na MBC (3-5). Výzkumníci nedávno prokázali, že molekulární celotělové zobrazení pomocí FDG-PET/CT má při diagnostice MBC vyšší přesnost než konvenční zobrazení pomocí CT a kostní scintigrafie (6); výsledky výzkumníků jsou v souladu se stávajícími metaanalýzami [7,8] a nedávným přehledem [9]. Zlatým standardem pro ověření MBC je biopsie z metastatické léze, ale rozhodnutí o léčbě jsou často založena na profilu biomarkerů primární nádor, protože se předpokládá, že zůstává stejný v odpovídajících metastatických lézích. Vlastní data výzkumníků (10) podpořená metaanalýzou (11) ukazují na neshody mezi primárním nádorem a odpovídajícími metastázami v rozsahu od 9 % do 23 % pro expresi estrogenových receptorů (ER), receptoru lidského epidermálního růstového faktoru 2 ( HER-2) a topoizomeráza 2A (TOP2A).

Je nezbytné znát přesné výchozí stadium MBC, aby bylo možné následně adekvátně vyhodnotit odpověď na léčbu. Kritéria hodnocení odpovědi byla tradičně založena na morfologické velikosti solidních nádorů, jako je tomu v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST)(12). Výzkumníci považují za důležité zahrnout změny v metabolické aktivitě pro hodnocení léčebné odpovědi, protože metabolické změny nastávají dříve, než lze detekovat morfologické změny. Kritéria odpovědi na PET v solidních nádorech (PERCIST) je nová standardizovaná metoda pro kvantitativní hodnocení metabolické odpovědi nádoru, jak je vidět na FDG-PET/CT (13). Nedávná souhrnná analýza a přehled porovnávající PERCIST s kritérii RECIST dospěl k závěru, že kritéria PERCIST se zdají být vhodnější pro hodnocení odpovědi nádoru než kritéria RECIST, ale že úlohu kritérií PERCIST je třeba ověřit v příslušných klinických podmínkách (14 ).

Monitorování odpovědi na terapii u kostních metastáz bylo náročné, protože kritéria RECIST nezahrnují změny v kostních strukturách, i když RECIST 1.1 akceptuje jako cílovou lézi kostní metastázy s hmotou měkkých tkání o rozměrech >= 10 mm [15]. Až 70 % pacientů s MBC má kostní postižení charakterizované jako osteolytické, osteoblastické nebo smíšené léze na CT. Metastázy měkkých tkání v kostní dřeni mohou být konvenčním zobrazením přehlédnuty, ale magnetická rezonance (MRI) prokázala vysokou přesnost diagnostiky metastáz v kosti a kostní dřeni (16, 17). Molekulární zobrazování pomocí FDG-PET/CT a difúzně vážené MRI mají potenciál detekovat metabolickou aktivitu ve všech typech lézí kosti a kostní dřeně, a proto kombinace FDG-PET/CT a celotělové MRI (WBMRI) může poskytnout cenné informace při posuzování metastatických procesů v kosti.

Cíl Vyšetřovatelé to předpokládají

•Molekulární hodnocení může poskytnout přesnější hodnocení metastatického šíření než konvenční metody a že molekulární hodnocení odpovědi na léčbu zaměřenou na rakovinu prsu umožňuje dřívější detekci selhání reakce na potenciálně toxické léky.

Cílem projektu je odpovědět na následující otázky:

• Umožňuje FDG-PET/CT dřívější detekci selhání odpovědi na léčbu MBC než konvenční CT?
• Umožňuje FDG-PET/CT nebo MRI dřívější detekci selhání odpovědi na léčbu kostního metastatického onemocnění než konvenční CT?
• Mají kritéria založená na PET (PERCIST) potenciál vést ke změnám v léčebných plánech vytvořených z kritérií založených na CT (RECIST)?
• Poskytuje FDG-PET/CT přesnější diagnózu MBC než konvenční CT z hlediska počtu a distribuce metastatických lokalizací?

Metoda Projekt je rozdělen na 2 části. Část A – studie přesnosti: Populace studie bude zahrnovat všechny ženy odeslané do Fakultní nemocnice v Odense (OUH) s podezřením na první recidivu rakoviny prsu a nově diagnostikovanou rakovinu prsu s vysokým rizikem metastatického šíření. Data budou shromážděna od přibližně 270 pacientů v průběhu 2 let (obrázek 1). Všichni pacienti budou vyšetřeni pomocí FDG-PET/CT s kontrastním CT v diagnostické kvalitě na začátku. Pokud jsou detekovány kostní metastázy, pacienti přistoupí k WBMRI. Všem pacientům s podezřením na metastázy na FDG-PET/CT nebo WBMRI bude provedena biopsie z vhodné léze. Tkáň z biopsie bude pro standardní diagnostické postupy včetně imunohistochemie pro biomarkery (ER, HER-2).

Všichni nemetastazující pacienti budou po dobu jednoho roku sledováni lékařskými záznamy, aby se odhalily potenciálně falešně negativní výsledky.

Část B – studie hodnocení odezvy: Část hodnocení odezvy je plánována jako longitudinální návrh kohorty analyzující změny v řízení a predikci přežití bez progrese. Bude zahrnovat asi 90 pacientů, u kterých se očekává, že budou mít biopsii ověřený MBC během období zařazení. (Obrázek 1).

Pacienti budou dostávat onkologickou léčbu řízenou biomarkerovým profilem biopsie a podle národních doporučení. Odpověď na léčbu bude hodnocena pomocí FDG-PET/CT s kontrastním CT v diagnostické kvalitě po třech sériích chemoterapie (každých 9 týdnů) nebo po 3 měsících endokrinní terapie (každých 12 týdnů). Pacienti s kostními metastázami budou také hodnoceni pomocí WBMRI. Analýzy citlivosti založené na lézích budou provedeny pro FDG-PET/CT a pro diagnostické CT a u pacientů s postižením kosti také pro WBMRI. Radiolog použije kritéria RECIST z CT a specializovaná difúzní měření z MRI, zatímco lékař nukleární medicíny použije kritéria PERCIST spolu s dalšími relevantními kvantitativními měřeními. Výsledky testů budou vzájemně zaslepeny, takže znalost výsledků jiných testů bude pro čtenáře CT, FDG-PET/CT nebo MRI neznámá. Rozhodnutí o léčbě budou přijímána formou multidisciplinární konference. Rozhodnutí budou založena na konvenčních zobrazovacích kritériích (RECIST) u prvních 30 pacientů a u každého pacienta bude rozhodnutí znovu zváženo podle kritérií PERCIST a metabolických měření. Nesrovnalosti v rozhodnutích řízených různými hodnotícími kritérii budou registrovány a analyzovány s ohledem na změnu managementu v průběžné analýze. Totéž bude provedeno pro následující hodnocení, ale výběr kritérií hodnocení odpovědi pro klinické rozhodnutí bude záviset na výsledku předběžné analýzy.

Vyšetřovatelé plánují sběr dat způsobem, který nám umožňuje provádět analýzy efektivnosti nákladů pro studii hodnocení odezvy.