Evaluación molecular en cáncer de mama metastásico (MESTAR)

Antecedentes El cáncer de mama es la enfermedad maligna más frecuente en las mujeres danesas con alrededor de 4500 casos nuevos por año y alrededor de 60 000 mujeres que viven después de un diagnóstico de cáncer de mama (1). Después del cáncer de pulmón, es la causa más común de muerte por cáncer entre las mujeres danesas. A pesar de que hasta el 90 % de las pacientes con cáncer de mama en etapa temprana reciben tratamiento adyuvante, todavía hay alrededor de 300 pacientes diagnosticadas con cáncer de mama metastásico primario y alrededor de 1200 pacientes que desarrollan metástasis después del tratamiento primario cada año en Dinamarca (2). Las guías clínicas recomiendan unánimemente que el estudio diagnóstico para la enfermedad metastásica debe realizarse solo cuando esté clínicamente indicado, o antes del tratamiento primario en pacientes con alto riesgo de CMM, pero no hacen recomendaciones claras sobre qué herramienta diagnóstica aplicar para estadificar a los pacientes con CMM. sospecha de CMM (3-5). Los investigadores han demostrado recientemente que las imágenes moleculares de todo el cuerpo con FDG-PET/CT tienen una mayor precisión que las imágenes convencionales con TC y gammagrafía ósea al diagnosticar CMM (6); los resultados de los investigadores están de acuerdo con los metanálisis existentes (7,8) y una revisión reciente (9). El estándar de oro para verificar el MBC es una biopsia de una lesión metastásica, pero las decisiones de tratamiento a menudo se basan en el perfil de biomarcadores de el tumor primario, ya que se ha supuesto que permanece igual en las lesiones metastásicas correspondientes. Los propios datos de los investigadores (10) respaldados por un metanálisis (11) apuntan hacia discordancias entre el tumor primario y la metástasis correspondiente que van del 9 % al 23 % para la expresión de receptores de estrógeno (RE), receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano ( HER-2) y topoisomerasa 2A (TOP2A).

Es esencial conocer la etapa inicial exacta del CMM para permitir una evaluación adecuada de la respuesta al tratamiento posteriormente. Los criterios de evaluación de la respuesta se han basado tradicionalmente en el tamaño morfológico de los tumores sólidos como en los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)(12). Los investigadores consideran importante incluir cambios en la actividad metabólica para evaluar la respuesta al tratamiento, ya que los cambios metabólicos ocurren antes de que se puedan detectar cambios morfológicos. Los criterios de respuesta PET en tumores sólidos (PERCIST) son un nuevo método estandarizado para evaluar cuantitativamente la respuesta tumoral metabólica como se ve en FDG-PET/CT (13). Un análisis conjunto reciente y una revisión que comparó el PERCIST con los criterios RECIST concluyó que los criterios PERCIST parecen ser más adecuados para evaluar la respuesta tumoral que los criterios RECIST, pero que el papel de los criterios PERCIST debe validarse en entornos clínicos relevantes (14). ).

Monitorear la respuesta a la terapia en metástasis esqueléticas ha sido un desafío porque los criterios RECIST no incluyen cambios en las estructuras óseas, aunque RECIST 1.1 acepta metástasis óseas con masas de tejido blando que miden >= 10 mm como lesión diana (15). Hasta el 70% de los pacientes con CMM presentan compromiso óseo, caracterizado como lesiones osteolíticas, osteoblásticas o mixtas en la TC. Las metástasis de tejidos blandos en la médula ósea pueden pasar desapercibidas mediante imágenes convencionales, pero la resonancia magnética nuclear (RMN) ha demostrado una alta precisión para diagnosticar metástasis óseas y de médula ósea (16, 17). Las imágenes moleculares con FDG-PET/CT y MRI ponderada por difusión tienen el potencial de detectar actividad metabólica en todos los tipos de lesiones óseas y de la médula ósea y, por lo tanto, una combinación de FDG-PET/CT y MRI de cuerpo entero (WBMRI) puede brindar información valiosa. información en la evaluación de procesos metastásicos en el hueso.

Objetivo Los investigadores plantean la hipótesis de que

•La evaluación molecular puede proporcionar una evaluación más precisa de la propagación metastásica que los métodos convencionales y que la evaluación molecular de la respuesta a los tratamientos dirigidos contra el cáncer de mama permite una detección más temprana de la falta de respuesta a fármacos potencialmente tóxicos.

Los objetivos del proyecto son abordar las siguientes preguntas:

• ¿La FDG-PET/TC permite una detección más temprana de la falta de respuesta al tratamiento para el CMM que la TC convencional?
• ¿FDG-PET/CT o MRI permiten una detección más temprana de la falta de respuesta al tratamiento para la enfermedad metastásica ósea que la TC convencional?
• ¿Tienen los criterios basados ​​en PET (PERCIST) el potencial de generar cambios en los planes de tratamiento elaborados a partir de los criterios basados ​​en CT (RECIST)?
• ¿La FDG-PET/TC brinda un diagnóstico de CMM más preciso que la TC convencional en términos de número y distribución de sitios metastásicos?

Método El proyecto se divide en 2 partes. Parte A: el estudio de precisión: la población del estudio estará compuesta por todas las mujeres remitidas al Hospital Universitario de Odense (OUH) con sospecha de primera recurrencia de cáncer de mama y cáncer de mama recién diagnosticado con alto riesgo de diseminación metastásica. Se recopilarán datos de aproximadamente 270 pacientes durante un período de 2 años (Figura 1) Todos los pacientes serán examinados mediante FDG-PET/TC con TC con contraste en calidad de diagnóstico al inicio del estudio. Si se detectan metástasis óseas, los pacientes procederán a WBMRI. A todos los pacientes con sospecha de metástasis en FDG-PET/CT o WBMRI se les realizará una biopsia de una lesión adecuada. El tejido de la biopsia será para procedimientos de diagnóstico estándar, incluida la inmunohistoquímica para biomarcadores (ER, HER-2).

Todos los pacientes no metastásicos serán seguidos durante un año mediante registros médicos para detectar posibles falsos negativos.

Parte B: el estudio de evaluación de la respuesta: la parte de evaluación de la respuesta está planificada como un diseño de cohorte longitudinal que analiza el cambio de manejo y la predicción de la supervivencia libre de progresión. Incluirá alrededor de 90 pacientes que se espera que presenten CMM verificado por biopsia durante el período de inclusión. (Figura 1).

Los pacientes recibirán tratamiento oncológico dirigido por el perfil de biomarcadores de la biopsia y de acuerdo a las guías nacionales. La respuesta al tratamiento se evaluará mediante FDG-PET/TC con TC con contraste en calidad diagnóstica tras tres series de quimioterapia (cada 9 semanas) o tras 3 meses de endocrinoterapia (cada 12 semanas). Los pacientes con metástasis óseas también serán evaluados por WBMRI. Se realizarán análisis de sensibilidad basados ​​en lesiones para FDG-PET/CT y para TC de diagnóstico, y en pacientes con compromiso óseo también para WBMRI. Un radiólogo aplicará los criterios RECIST de la TC y las medidas de difusión dedicadas de la resonancia magnética, mientras que un médico nuclear aplicará los criterios PERCIST junto con otras medidas cuantitativas relevantes. Los resultados de las pruebas estarán ocultos entre sí, por lo que el conocimiento de los resultados de otras pruebas será desconocido para el lector de CT, FDG-PET/CT o MRI, respectivamente. Las decisiones de tratamiento se tomarán en forma de conferencia multidisciplinaria. Las decisiones se basarán en los criterios de imágenes convencionales (RECIST) en los primeros 30 pacientes, y para cada paciente se reconsiderará la decisión según los criterios PERCIST y las mediciones metabólicas. Las discrepancias en las decisiones guiadas por los diferentes criterios de evaluación serán registradas y analizadas con respecto al cambio de gestión en un análisis interino. Se hará lo mismo para las evaluaciones posteriores, pero la elección de los criterios de evaluación de la respuesta para guiar la decisión clínica dependerá del resultado del análisis intermedio.

Los investigadores planifican la recopilación de datos de una manera que nos permite realizar análisis de rentabilidad para el estudio de evaluación de la respuesta.