Molekulare Bewertung bei metastasierendem Brustkrebs (MESTAR)

Hintergrund Brustkrebs ist die häufigste bösartige Erkrankung bei dänischen Frauen mit etwa 4.500 Neuerkrankungen pro Jahr und etwa 60.000 Frauen, die nach einer Brustkrebsdiagnose leben (1). Nach Lungenkrebs ist er die häufigste Krebstodesursache bei dänischen Frauen. Obwohl bis zu 90 % der Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium eine adjuvante Behandlung erhalten, gibt es in Dänemark immer noch etwa 300 Patientinnen, bei denen primär metastasierter Brustkrebs diagnostiziert wurde, und etwa 1.200 Patientinnen, die nach der Primärbehandlung jedes Jahr Metastasen entwickeln (2). Klinische Leitlinien empfehlen einstimmig, dass diagnostische Abklärungen für metastasierte Erkrankungen nur dann durchgeführt werden sollten, wenn es klinisch indiziert ist, oder vor der Primärbehandlung bei Patienten mit hohem MBC-Risiko, aber sie geben keine klaren Empfehlungen dazu, welches diagnostische Instrument für das Staging von Patienten anzuwenden ist Verdacht auf MBC (3-5). Die Forscher haben kürzlich gezeigt, dass die molekulare Ganzkörperbildgebung mit FDG-PET/CT bei der Diagnose von MBC eine höhere Genauigkeit als die herkömmliche Bildgebung mit CT und Knochenszintigraphie aufweist (6); die Ergebnisse der Prüfärzte stimmen mit bestehenden Metaanalysen (7,8) und einer aktuellen Übersicht (9) überein. Der Goldstandard zur Verifizierung von MBC ist eine Biopsie aus einer metastatischen Läsion, aber Behandlungsentscheidungen basieren häufig auf dem Biomarkerprofil von des Primärtumors, da angenommen wurde, dass er in den entsprechenden metastatischen Läsionen gleich bleibt. Die eigenen Daten der Untersucher (10), unterstützt durch eine Metaanalyse (11), weisen auf Diskrepanzen zwischen dem Primärtumor und der entsprechenden Metastase im Bereich von 9 % bis 23 % für die Expression von Östrogenrezeptoren (ER), Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 ( HER-2) und Topoisomerase 2A (TOP2A).

Es ist wichtig, das genaue Ausgangsstadium des MBC zu kennen, um später eine angemessene Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung zu ermöglichen. Die Kriterien zur Bewertung des Ansprechens basierten traditionell auf der morphologischen Größe solider Tumoren, wie in den Kriterien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST)(12). Die Forscher halten es für wichtig, Änderungen in der Stoffwechselaktivität in die Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung einzubeziehen, da Stoffwechselveränderungen auftreten, bevor morphologische Veränderungen festgestellt werden können. Das PET-Response-Kriterium bei soliden Tumoren (PERCIST) ist eine neue standardisierte Methode zur quantitativen Beurteilung des metabolischen Tumoransprechens, wie es im FDG-PET/CT zu sehen ist (13). Eine kürzlich durchgeführte gepoolte Analyse und Überprüfung, in der die PERCIST-Kriterien mit den RECIST-Kriterien verglichen wurden, kam zu dem Schluss, dass die PERCIST-Kriterien geeigneter zu sein scheinen, um das Tumoransprechen zu beurteilen, als die RECIST-Kriterien, dass die Rolle der PERCIST-Kriterien jedoch in relevanten klinischen Umgebungen validiert werden muss (14 ).

Die Überwachung des Ansprechens auf die Therapie bei Skelettmetastasen war eine Herausforderung, da die RECIST-Kriterien keine Veränderungen der Knochenstrukturen beinhalten, obwohl RECIST 1.1 Knochenmetastasen mit Weichteilmassen von >= 10 mm als Zielläsion akzeptiert (15). Bis zu 70 % der MBC-Patienten weisen eine Knochenbeteiligung auf, die im CT als osteolytische, osteoblastische oder gemischte Läsionen gekennzeichnet ist. Weichteilmetastasen im Knochenmark können durch herkömmliche Bildgebung übersehen werden, aber die Magnetresonanztomographie (MRT) hat eine hohe Genauigkeit für die Diagnose von Knochen- und Knochenmarkmetastasen gezeigt (16, 17). Molekulare Bildgebung mit FDG-PET/CT und diffusionsgewichteter MRT haben beide das Potenzial, metabolische Aktivität in allen Arten von Knochen- und Knochenmarkläsionen nachzuweisen, und daher kann eine Kombination aus FDG-PET/CT und Ganzkörper-MRT (WBMRI) wertvoll sein Informationen zur Beurteilung metastasierender Prozesse im Knochen.

Ziel Die Ermittler gehen davon aus

• Die molekulare Bewertung kann eine genauere Einschätzung der Ausbreitung von Metastasen liefern als herkömmliche Methoden, und diese molekulare Bewertung des Ansprechens auf brustkrebsgerichtete Behandlungen ermöglicht eine frühere Erkennung des Nichtansprechens auf potenziell toxische Medikamente.

Die Ziele des Projekts sind die Beantwortung folgender Fragen:

• Ermöglicht die FDG-PET/CT eine frühere Erkennung des Nichtansprechens auf die Behandlung von MBC als die herkömmliche CT?
• Ermöglicht FDG-PET/CT oder MRT eine frühere Erkennung des Nichtansprechens auf die Behandlung von Knochenmetastasen als die herkömmliche CT?
• Haben die PET-basierten Kriterien (PERCIST) das Potenzial, zu Änderungen in den Behandlungsplänen zu führen, die auf CT-basierten Kriterien (RECIST) basieren?
• Bietet FDG-PET/CT eine genauere Diagnose von MBC als herkömmliche CT in Bezug auf Anzahl und Verteilung von Metastasen?

Methode Das Projekt gliedert sich in 2 Teile. Teil A – die Genauigkeitsstudie: Die Studienpopulation umfasst alle Frauen, die an das Universitätskrankenhaus Odense (OUH) überwiesen werden, mit Verdacht auf ein erstes Wiederauftreten von Brustkrebs und neu diagnostiziertem Brustkrebs mit hohem Risiko einer Metastasierung. Es werden Daten von etwa 270 Patienten über einen Zeitraum von 2 Jahren erhoben (Abbildung 1). Alle Patienten werden zu Studienbeginn mittels FDG-PET/CT mit kontrastverstärktem CT in diagnostischer Qualität untersucht. Wenn Knochenmetastasen festgestellt werden, werden die Patienten mit WBMRI fortfahren. Bei allen Patienten mit Verdacht auf Metastasen im FDG-PET/CT oder WBMRI wird eine Biopsie aus einer geeigneten Läsion durchgeführt. Das Gewebe aus der Biopsie wird für diagnostische Standardverfahren verwendet, einschließlich Immunhistochemie für Biomarker (ER, HER-2).

Alle Patienten ohne Metastasen werden ein Jahr lang von Krankenakten begleitet, um potenziell falsch negative Ergebnisse zu erkennen.

Teil B – die Response-Evaluierungsstudie: Der Response-Evaluierungsteil ist als längsschnittliches Kohortendesign geplant, das den Managementwechsel und die Vorhersage des progressionsfreien Überlebens analysiert. Es wird etwa 90 Patienten umfassen, die sich voraussichtlich während des Aufnahmezeitraums mit durch Biopsie verifiziertem MBC vorstellen werden. (Abbildung 1).

Die Patienten erhalten eine onkologische Behandlung, die sich an dem Biomarkerprofil der Biopsie und den nationalen Richtlinien orientiert. Das Ansprechen auf die Behandlung wird durch FDG-PET/CT mit kontrastverstärktem CT in diagnostischer Qualität nach drei Chemotherapieserien (alle 9 Wochen) oder nach 3 Monaten endokriner Therapie (alle 12 Wochen) beurteilt. Patienten mit Knochenmetastasen werden ebenfalls von WBMRI untersucht. Läsionsbasierte Sensitivitätsanalysen werden für FDG-PET/CT und diagnostische CT und bei Patienten mit Knochenbeteiligung auch für WBMRI durchgeführt. Ein Radiologe wendet die RECIST-Kriterien aus dem CT und spezielle Diffusionsmessungen aus dem MRT an, während ein Nuklearmediziner die PERCIST-Kriterien zusammen mit anderen relevanten quantitativen Maßnahmen anwendet. Testergebnisse werden miteinander verblindet, so dass die Kenntnis anderer Testergebnisse für den Leser des CT, FDG-PET/CT bzw. MRT unbekannt ist. Behandlungsentscheidungen werden in einer multidisziplinären Konferenzform getroffen. Die Entscheidungen werden bei den ersten 30 Patienten auf der Grundlage der konventionellen Bildgebungskriterien (RECIST) getroffen, und für jeden Patienten wird die Entscheidung anhand der PERCIST-Kriterien und der Stoffwechselmessungen überprüft. Diskrepanzen in den an den unterschiedlichen Bewertungskriterien orientierten Entscheidungen werden erfasst und im Hinblick auf einen Führungswechsel in einer Zwischenanalyse analysiert. Dasselbe wird für die nachfolgenden Bewertungen durchgeführt, aber die Auswahl der Bewertungskriterien für das Ansprechen, um die klinische Entscheidung zu leiten, hängt vom Ergebnis der Zwischenanalyse ab.

Die Ermittler planen die Datenerhebung so, dass wir Kosten-Nutzen-Analysen für die Response-Evaluierungsstudie durchführen können.