Molekylær evaluering ved metastatisk brystkreft (MESTAR)

Bakgrunn Brystkreft er den hyppigste ondartede sykdommen hos danske kvinner med ca. 4 500 nye tilfeller per år og ca. 60 000 kvinner som lever etter en brystkreftdiagnose (1). Etter lungekreft er det den vanligste dødsårsaken av kreft blant danske kvinner. Til tross for at opptil 90 % av pasientene med tidlig brystkreft får adjuvant behandling, er det fortsatt ca. 300 pasienter diagnostisert med primær metastatisk brystkreft og ca. 1 200 pasienter som utvikler metastaser etter primærbehandlingen hvert år i Danmark (2). Kliniske retningslinjer anbefaler enstemmig at diagnostikk for metastatisk sykdom kun skal utføres når det er klinisk indisert, eller før primærbehandling hos pasienter med høy risiko for MBC, men de gir ikke klare anbefalinger om hvilket diagnostisk verktøy som skal brukes for iscenesettelse av pasienter med mistenkt MBC (3-5). Forskerne har nylig vist at molekylær helkroppsavbildning med FDG-PET/CT har høyere nøyaktighet enn konvensjonell avbildning med CT og beinscintigrafi ved diagnostisering av MBC (6); etterforskernes resultater er i samsvar med eksisterende metaanalyser (7,8), og en nylig gjennomgang (9). Gullstandarden for å verifisere MBC er en biopsi fra en metastatisk lesjon, men behandlingsbeslutninger er ofte basert på biomarkørprofilen til primærtumoren, siden den har blitt antatt å forbli den samme i de tilsvarende metastatiske lesjonene. Etterforskerne egne data (10) støttet av en meta-analyse (11) peker mot uoverensstemmelser mellom primærtumoren og den tilsvarende metastasen som varierer fra 9 % til 23 % for ekspresjon av østrogenreseptorer (ER), Human Epidermal vekstfaktorreseptor 2 ( HER-2), og Topoisomerase 2A (TOP2A).

Det er viktig å kjenne det eksakte baselinestadiet av MBC for å tillate adekvat evaluering av behandlingsrespons i etterkant. Responsevalueringskriterier har tradisjonelt vært basert på den morfologiske størrelsen til solide svulster som i Responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST)(12). Etterforskerne anser det som viktig å inkludere endringer i metabolsk aktivitet for evaluering av behandlingsrespons, siden metabolske endringer skjer før morfologiske endringer kan påvises. PET-responskriteriene i solide svulster (PERCIST) er en ny standardisert metode for å kvantitativt vurdere den metabolske tumorresponsen sett på FDG-PET/CT (13). En nylig samlet analyse og gjennomgang som sammenlignet PERCIST med RECIST-kriteriene konkluderte med at PERCIST-kriteriene ser ut til å være mer egnet for å vurdere tumorrespons enn RECIST-kriteriene, men at rollen til PERCIST-kriteriene må valideres i relevante kliniske omgivelser (14 ).

Overvåking av respons på terapi i skjelettmetastaser har vært utfordrende fordi RECIST-kriteriene ikke inkluderer endringer i beinstrukturer, selv om RECIST 1.1 aksepterer benmetastaser med bløtvevsmasser som måler >= 10 mm som mållesjon (15). Opptil 70 % av pasientene med MBC har beinpåvirkning, karakterisert som osteolytiske, osteoblastiske eller blandede lesjoner på CT. Bløtvevsmetastaser i benmargen kan bli oversett ved konvensjonell bildediagnostikk, men magnetisk resonanstomografi (MR) har vist høy nøyaktighet for diagnostisering av ben- og benmargsmetastaser (16, 17). Molekylær avbildning med FDG-PET/CT og diffusjonsvektet MR har begge potensial til å oppdage metabolsk aktivitet i alle typer bein- og benmargslesjoner, og derfor kan en kombinasjon av FDG-PET/CT og helkropps-MR (WBMRI) gi verdifullt informasjon ved vurdering av metastatiske prosesser i bein.

Mål Etterforskerne antar det

•Molekylær evaluering kan gi en mer nøyaktig vurdering av den metastatiske spredningen enn konvensjonelle metoder og at molekylær evaluering av respons på brystkreftrettede behandlinger tillater en tidligere påvisning av manglende respons på potensielt giftige legemidler.

Målet med prosjektet er å besvare følgende spørsmål:

• Tillater FDG-PET/CT en tidligere påvisning av manglende respons på behandling for MBC enn konvensjonell CT?
• Tillater FDG-PET/CT eller MR en tidligere påvisning av manglende respons på behandling for benmetastatisk sykdom enn konvensjonell CT?
• Har de PET-baserte kriteriene (PERCIST) potensial til å føre til endringer i behandlingsplanene laget fra CT-baserte kriterier (RECIST)?
• Gir FDG-PET/CT en mer nøyaktig diagnose av MBC enn konvensjonell CT når det gjelder antall og distribusjon av metastatiske steder?

Metode Prosjektet er delt i 2 deler. Del A - nøyaktighetsstudien: Studiepopulasjonen vil omfatte alle kvinner henvist til Odense Universitetssykehus (OUH) med mistanke om første tilbakefall av brystkreft og nydiagnostisert brystkreft med høy risiko for metastatisk spredning. Data vil bli samlet inn fra ca. 270 pasienter over en 2-års periode (Figur 1) Alle pasienter vil bli undersøkt med FDG-PET/CT med kontrastforsterket CT i diagnostisk kvalitet ved baseline. Hvis det oppdages benmetastaser, vil pasientene gå videre til WBMRI. Alle pasienter med mistanke om metastaser på FDG-PET/CT eller WBMRI vil få en biopsi fra en egnet lesjon. Vevet fra biopsien vil være for standard diagnostiske prosedyrer, inkludert immunhistokjemi for biomarkører (ER, HER-2).

Alle ikke-metastatiske pasienter vil bli fulgt i ett år av medisinske journaler for å oppdage potensielt falske negative.

Del B - responsevalueringsstudien: Responsevalueringsdelen er planlagt som et longitudinelt kohortdesign som analyserer endring av ledelse og prediksjon og progresjonsfri overlevelse. Den vil omfatte rundt 90 pasienter som forventes å ha biopsi-verifisert MBC i løpet av inklusjonsperioden. (Figur 1).

Pasienter vil motta onkologisk behandling styrt av biomarkørprofilen til biopsien og i henhold til nasjonale retningslinjer. Respons på behandling vil bli evaluert av FDG-PET/CT med kontrastforsterket CT i diagnostisk kvalitet etter tre serier med kjemoterapi (hver 9. uke) eller etter 3 måneders endokrin behandling (hver 12. uke). Pasienter med benmetastaser vil også bli evaluert av WBMRI. Lesjonsbaserte sensitivitetsanalyser vil bli gjort for FDG-PET/CT og for diagnostisk CT, og hos pasienter med beininvolvering også for WBMRI. En radiolog vil anvende RECIST-kriteriene fra CT og dedikerte diffusjonsmålinger fra MR, mens en nukleærmedisinsk lege vil anvende PERCIST-kriteriene sammen med andre relevante kvantitative mål. Testresultater vil bli blendet for hverandre, slik at kjennskap til andre testresultater vil være ukjent for leseren av henholdsvis CT, FDG-PET/CT eller MR. Behandlingsbeslutninger vil bli tatt i en tverrfaglig konferanseform. Beslutninger vil være basert på de konvensjonelle avbildningskriteriene (RECIST) hos de første 30 pasientene, og for hver pasient vil beslutningen bli revurdert av PERCIST-kriteriene og de metabolske målingene. Avvik i beslutninger styrt av de ulike evalueringskriteriene vil bli registrert og analysert med hensyn til lederskifte i en foreløpig analyse. Det samme vil bli gjort for de etterfølgende evalueringene, men valget av responsevalueringskriterier for å veilede klinisk beslutning vil avhenge av resultatet av interimanalysen.

Etterforskerne planlegger datainnsamlingen på en måte som gjør at vi kan utføre kostnadseffektivitetsanalyser for responsevalueringsstudien.