Ocena molekularna raka piersi z przerzutami (MESTAR)

Tło Rak piersi jest najczęstszą chorobą nowotworową u duńskich kobiet z około 4500 nowymi zachorowaniami rocznie i około 60 000 kobiet żyjących po rozpoznaniu raka piersi (1). Po raku płuc jest to najczęstsza przyczyna zgonów z powodu raka wśród duńskich kobiet. Pomimo tego, że aż 90% pacjentek z rakiem piersi we wczesnym stadium otrzymuje leczenie uzupełniające, w Danii wciąż każdego roku u około 300 zdiagnozowano pierwotnego raka piersi z przerzutami i około 1200 pacjentek, u których po pierwotnym leczeniu rozwijają się przerzuty (2). Wytyczne kliniczne jednogłośnie zalecają, aby diagnostyka choroby przerzutowej była wykonywana tylko wtedy, gdy jest to klinicznie wskazane lub przed leczeniem pierwotnym u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka MBC, ale nie zawierają jasnych zaleceń, które narzędzie diagnostyczne zastosować w ocenie stopnia zaawansowania chorych z rakiem piersi. podejrzenie MBC (3-5). Badacze wykazali ostatnio, że obrazowanie molekularne całego ciała za pomocą FDG-PET/CT ma większą dokładność niż konwencjonalne obrazowanie za pomocą tomografii komputerowej i scyntygrafii kości w diagnostyce MBC (6); wyniki badaczy są zgodne z istniejącymi metaanalizami (7,8) i niedawnym przeglądem (9). Złotym standardem weryfikacji MBC jest biopsja zmiany przerzutowej, ale decyzje dotyczące leczenia często opierają się na profilu biomarkerów guza pierwotnego, ponieważ przyjęto, że pozostaje taki sam w odpowiednich zmianach przerzutowych. Własne dane badaczy (10) poparte metaanalizą (11) wskazują na niezgodności między guzem pierwotnym a odpowiadającym mu przerzutem w zakresie od 9% do 23% dla ekspresji receptorów estrogenowych (ER), receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 ( HER-2) i topoizomerazy 2A (TOP2A).

Znajomość dokładnego początkowego stadium MBC jest niezbędna, aby umożliwić późniejszą odpowiednią ocenę odpowiedzi na leczenie. Kryteria oceny odpowiedzi tradycyjnie opierały się na wielkości morfologicznej guzów litych, jak w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST)(12). Badacze uważają, że ważne jest włączenie zmian w aktywności metabolicznej do oceny odpowiedzi na leczenie, ponieważ zmiany metaboliczne pojawiają się, zanim można wykryć zmiany morfologiczne. Kryteria odpowiedzi PET w guzach litych (PERCIST) to nowa wystandaryzowana metoda ilościowej oceny odpowiedzi metabolicznej guza, jak widać na FDG-PET/CT (13). Niedawna zbiorcza analiza i przegląd porównujący kryteria PERCIST z kryteriami RECIST wykazały, że kryteria PERCIST wydają się być bardziej odpowiednie do oceny odpowiedzi nowotworu niż kryteria RECIST, ale rola kryteriów PERCIST wymaga walidacji w odpowiednich warunkach klinicznych (14 ).

Monitorowanie odpowiedzi na leczenie w przypadku przerzutów do kośćca było trudne, ponieważ kryteria RECIST nie uwzględniają zmian w strukturach kostnych, podczas gdy RECIST 1.1 akceptuje przerzuty do kości o masie tkanki miękkiej >= 10 mm jako zmianę docelową (15). Do 70% pacjentów z MBC ma zajęcie kości, scharakteryzowane jako zmiany osteolityczne, osteoblastyczne lub mieszane w TK. Przerzuty do tkanek miękkich w szpiku kostnym można przeoczyć w konwencjonalnym obrazowaniu, ale obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) wykazało dużą dokładność w rozpoznawaniu przerzutów do kości i szpiku kostnego (16, 17). Obrazowanie molekularne za pomocą FDG-PET/CT i MRI ważonego dyfuzją mają potencjał wykrywania aktywności metabolicznej we wszystkich typach uszkodzeń kości i szpiku kostnego, dlatego połączenie FDG-PET/CT i MRI całego ciała (WBMRI) może dać cenne informacje w ocenie procesów przerzutowych w kościach.

Cel Badacze stawiają taką hipotezę

• Ocena molekularna może zapewnić dokładniejszą ocenę rozprzestrzeniania się przerzutów niż metody konwencjonalne, a ocena molekularna odpowiedzi na leczenie ukierunkowane na raka piersi umożliwia wcześniejsze wykrycie braku odpowiedzi na potencjalnie toksyczne leki.

Celem projektu jest odpowiedź na następujące pytania:

• Czy FDG-PET/CT pozwala na wcześniejsze wykrycie braku odpowiedzi na leczenie MBC niż konwencjonalna CT?
• Czy FDG-PET/CT lub MRI pozwalają na wcześniejsze wykrycie braku odpowiedzi na leczenie choroby przerzutowej do kości niż konwencjonalna CT?
• Czy kryteria oparte na PET (PERCIST) mogą potencjalnie prowadzić do zmian w planach leczenia opracowanych na podstawie kryteriów opartych na CT (RECIST)?
• Czy FDG-PET/CT daje dokładniejsze rozpoznanie MBC niż konwencjonalna CT pod względem liczby i rozmieszczenia miejsc przerzutowych?

Metoda Projekt podzielony jest na 2 części. Część A – badanie dokładności: Badana populacja będzie obejmowała wszystkie kobiety skierowane do Szpitala Uniwersyteckiego w Odense (OUH) z podejrzeniem pierwszego nawrotu raka piersi i nowo zdiagnozowanym rakiem piersi z wysokim ryzykiem przerzutów. Dane zostaną zebrane od około 270 pacjentów w okresie 2 lat (ryc. 1). Wszyscy pacjenci zostaną zbadani za pomocą FDG-PET/CT z tomografią komputerową ze wzmocnieniem kontrastowym w jakości diagnostycznej na początku badania. W przypadku wykrycia przerzutów do kości chorzy zostaną skierowani do WBMRI. Wszyscy pacjenci z podejrzeniem przerzutów w badaniu FDG-PET/CT lub WBMRI zostaną poddani biopsji odpowiedniej zmiany. Tkanka z biopsji będzie przeznaczona do standardowych procedur diagnostycznych, w tym do badań immunohistochemicznych pod kątem biomarkerów (ER, HER-2).

Wszyscy pacjenci bez przerzutów będą obserwowani przez jeden rok z dokumentacją medyczną w celu wykrycia potencjalnie fałszywie ujemnych wyników.

Część B – badanie oceny odpowiedzi: Część oceny odpowiedzi jest zaplanowana jako podłużny projekt kohorty analizujący zmianę postępowania i prognozę przeżycia wolnego od progresji. Obejmie on około 90 pacjentów, u których w okresie włączenia spodziewany jest MBC potwierdzony biopsją. (Rysunek 1).

Pacjenci otrzymają leczenie onkologiczne ukierunkowane na profil biomarkerów biopsji i zgodnie z krajowymi wytycznymi. Odpowiedź na leczenie zostanie oceniona za pomocą FDG-PET/CT z TK z kontrastem w jakości diagnostycznej po trzech seriach chemioterapii (co 9 tygodni) lub po 3 miesiącach terapii hormonalnej (co 12 tygodni). Pacjenci z przerzutami do kości będą również oceniani za pomocą WBMRI. Analizy wrażliwości oparte na zmianach zostaną wykonane dla FDG-PET/CT i diagnostycznej CT, a u pacjentów z zajęciem kości również dla WBMRI. Radiolog zastosuje kryteria RECIST z tomografii komputerowej i dedykowane pomiary dyfuzji z MRI, podczas gdy lekarz medycyny nuklearnej zastosuje kryteria PERCIST wraz z innymi odpowiednimi pomiarami ilościowymi. Wyniki testów będą wzajemnie zaślepione, tak że znajomość innych wyników badań będzie nieznana czytelnikowi odpowiednio CT, FDG-PET/CT lub MRI. Decyzje dotyczące leczenia będą podejmowane w formie multidyscyplinarnej konferencji. Decyzje zostaną podjęte na podstawie konwencjonalnych kryteriów obrazowania (RECIST) u pierwszych 30 pacjentów, a dla każdego pacjenta decyzja zostanie ponownie rozważona na podstawie kryteriów PERCIST i pomiarów metabolicznych. Rozbieżności w decyzjach kierowanych różnymi kryteriami oceny będą rejestrowane i analizowane pod kątem zmiany kierownictwa w ramach analizy śródokresowej. To samo zostanie zrobione w przypadku kolejnych ocen, ale wybór kryteriów oceny odpowiedzi, aby kierować decyzją kliniczną, będzie zależał od wyniku analizy pośredniej.

Badacze planują gromadzenie danych w sposób, który pozwala nam przeprowadzić analizę opłacalności dla badania oceniającego odpowiedź.