En studie för att systematiskt utvärdera effektiviteten och säkerheten av intravenösa albumininfusioner i allvarliga POTS

Ändamål

Att bedöma effektiviteten och säkerheten av intravenösa 5 % albumininfusioner vid allvarligt posturalt ortostatiskt takykardisyndrom (POTS).

Hypotes

Periodiska albumininfusioner kommer att vara effektiva vid behandling av patienter med allvarligt posturalt ortostatiskt takykardisyndrom (POTS)

Berättigande

POTS kännetecknas av en överdriven ökning av hjärtfrekvensen och yrsel vid en upprätt ställning, stående eller sittande som ibland kulminerar i synkope. De flesta symtom på POTS beror på markant kardiovaskulär dekonditionering och aktivering av sympatiska svar på grund av cerebral hypoperfusion. Plasmavolymexpanderande terapier är en av grundpelarna i behandlingen. Saltlösningsinfusioner hos patienter med svår ortostatisk intolerans leder till snabb men övergående symtomatisk förbättring som varar i flera timmar. Humant albumininfusioner används för plasmavolymersättning/expansion och har visat sig signifikant förbättra cerebralt blodflöde. En liten delmängd av patienter som lider av svår POTS har visat robust respons på albuminbehandling varje vecka, vilket stöder utredarens hypotes att periodiska albumininfusioner kommer att ge signifikant och ihållande symtomatisk lindring till patienter med svår POTS. Detta skulle öka deras ortostatiska tolerans och förbättra funktionsförmågan utan de begränsningar och biverkningar som är förknippade med andra terapier.

Mål

Huvudmål:

Uppmätt förändring i svårighetsgraden av ortostatisk intolerans bedömd av Ortostatic Symptom Grading Scale (OSGS) poäng vid 4 veckor i varje arm av studien.

Sekundära mål:

Uppmätta förändringar i Patient-Reported Outcomes Measurement Information System, Health Assessment Questionnaire (HAQ -20) från baslinjen till studiens slut.

Grad av förbättring från baslinjen i svårighetsgraden av takykardi och pulstryck på en 10-minuters HUTT.

Träningstestning: Förändring i maximal träningskapacitet hos patienterna från baslinjen med användning av maximal syreförbrukning (VO2).

Forskningsmetod/procedurer

Studietid: 2 år

Ämneslängd: 16 veckor; 15 besök (+2 valfritt)

Detta är en pilotstudie med en randomiserad dubbelblind, kontrollerad och korsad design.

Femton patienter med svår neuropatisk form av primär POTS kommer att skrivas in från University of Alberta Hospital (UAH) Autonomic Clinic under den tvååriga studieperioden.

Kvalificerade patienter kommer att få intravenösa infusioner av 5 % albumin eller koksaltlösning varje vecka på ett dubbelblindat sätt under 4 veckor och kommer att gå över till den andra infusionen i 4 veckor efter en mellanliggande 4-veckors tvättperiod.

Deltagarna kommer att behöva föra en daglig dagbok över sina symtom under screeningen, studien och tvättningsperioderna. Eventuella negativa effekter till följd av infusioner kommer att dokumenteras.

Resultatmått kommer att kvantifieras med hjälp av validerade symtomskalor i slutet av varje studieperiod och den procentuella minskningen av takykardi från baslinjen på tiltbordstest som utförs inom tre dagar efter avslutad varje studiearm.

Försökspersonerna kommer att randomiseras till en av två behandlingsarmar: en arm kommer att få 5 % albumin i en dos på 1 gm/kg som ska ges varje vecka i 4 veckor och den andra armen kommer att få en lika stor mängd på volymbasis av saltlösning varje vecka för 4 veckor. I slutet av denna behandlingsperiod kommer försökspersonerna att genomgå en 4-veckors tvättperiod följt av motsatt behandlingsarm från den första studieperioden. I detta protokoll kommer varje patient att fungera som sin egen kontroll.

Studieprocedurer

1. Fysisk/neurologisk undersökning

   Alla patienter kommer att genomgå en detaljerad fysisk/neurologisk undersökning och laboratorietester vid tidpunkten för inskrivningen och under studien.

2. Hjärtarbete

   Alla deltagare kommer att ha tagit ett EKG och ett ekokardiogram. Om inte kommer en att göras före registreringen.

3. Autonoma tester

Patienterna kommer också att genomgå detaljerade autonoma tester enligt Mayo Clinic Protocols vid baslinjen, som kommer att inkludera följande tester:

i. Kvantitativt Sudomotor Axon Reflex Test (svetttest) kommer att göras för att utesluta autonomt fel som en orsak till ortostatisk intolerans. Ett onormalt svetttest i foten/benet ses i neuropatisk form av POTS och tyder på postganglionisk sympatisk Sudomotorisk inblandning. Svettsvar kommer att registreras från fyra konsekventa platser (vänster underarm, proximala laterala ben, mediala distala ben och proximala fot). Testtolkning kommer att innebära jämförelse av observerade svettvolymer (i nl/min) med ålders- och könsbaserade normer.

ii. Kardiovagal (parasympatisk) testning: Parasympatisk (kardiovagal) funktion kommer att bedömas genom att mäta hjärtfrekvensvariabilitet (HRV) under djupandning (DB), Valsalva Maneuver (VM) och HUTT och svaren jämfört med åldersbaserad normal. Kortfattat, under DB-testet kommer patienten att utföra djupa inspirationer och utandningar som stimuleras till en oscillerande lysdiod (LED). Slag-till-slag R-R-intervall kommer att registreras under varje ansträngning och det genomsnittliga HRV-intervallet bestäms genom att medelvärdet beräknas av de största R-R-skillnaderna under fem på varandra följande cykler. Under VM kommer patienter att blåsa in i ett rör vid konstant tryck i 15 sekunder medan de ligger på rygg. Valsalva ratio (VR) kommer att beräknas genom att dividera maximal HR med lägsta HR som inträffar inom 40 sekunder efter VM. Slutligen, under HUTT kommer förhållandet 30:15 att beräknas genom att dividera R-R-intervallet vid 30 sekunder med R-R-intervallet vid 15 sekunder när det lutar.

iii. HUTT kommer att göras vid baslinjen för bekräftelse av diagnos och för att bedöma svårighetsgraden av POTS, dvs ortostatisk takykardi, pulstrycksreduktion, neurokardiogen synkope och inom tre dagar efter slutet av varje arm av studien. Hjärtfrekvensen kommer att registreras kontinuerligt med ett 3-avlednings-EKG. Efter baslinjeregistrering i 2-5 minuter kommer patienterna att lutas till en vinkel på 70 grader i 10 minuter, varefter patienterna kommer att lutas tillbaka till ryggläge i ytterligare 5 minuter. Blodtrycket kommer att registreras manuellt från motsatt arm efter 30 sekunder, 1 minut, 2 minuter, 5 minuter, 7 minuter och 10 minuter. Symtom och tecken på presynkope kommer att övervakas och registreras under hela testets varaktighet. HUTT kommer också att utföras i slutet av varje fas och i slutet av studien (för en studie totalt fyra gånger) för att bedöma effektiviteten.

d. Träna tolerans:

Den fysiska uthålligheten/träningsuthålligheten hos försökspersonerna kommer att bedömas av en träningsfysiolog/rehabiliteringsspecialist vid start och slutet av studien för att bedöma effekten av intervention på deltagarnas fysiska förmågor. VO2max kommer att beräknas med hjälp av standardprotokoll - uppmätt VO2max (ml/kg/minut) dividerat med förutsagt VO2max multiplicerat med 100.

e. Laboratorieundersökningar

Laboratorieundersökningar kommer att utföras under studiebesöken som visas:

Serumalbumin, elektrolyter, fullständigt blodvärde (CBC), d-dimernivåer vid baslinjen och varannan vecka (för att bedöma hemolys, volymöverbelastning etc.) Liggande och stående plasmakatekolaminnivåer vid baslinjen och slutet av studien (för att bedöma sympatisk tonus) 24-timmars urinutsöndring av natrium vid baslinjen, mittpunkten (2 veckor) och slutet av varje arm.

- Baseline serumgraviditetstest på kvinnor.

f. Patientdagböcker

Patienterna kommer att uppmanas att föra en daglig dagbok över sina symtom med hjälp av skalorna OSGS och PHAQ -20, och sömndagböcker under screeningen och studieperioderna. Patienterna kommer att registrera ett mejeri två gånger dagligen med liggande och ortostatiskt blodtryck för att bedöma förekomsten av eventuell ortostatisk hypertoni med hjälp av medföljande blodtrycksmätare. Eventuella negativa effekter associerade med albumininfusioner som rapporterats av studiedeltagarna eller infusionssköterskor kommer att noteras.

Plan för dataanalys

Dataanalys kommer att upphandlas genom samarbete med Epidemiology Coordinating and Research Center (EPICORE) vid University of Alberta.

Nollhypotesen är att det primära utfallsmåttet d.v.s. OSGS-poäng vid baslinjen skulle inte vara statistiskt annorlunda vid slutet av studieperioden i den aktiva delen av studien.

För den primära statistiska analysen kommer vi att använda ett parat t-test för att jämföra OSGS-poängen vid baslinjen och vid 4 veckor i varje arm av studien. Sekundära analyser kommer att utföras med parat t-test som jämför poängen på HAQ-20-skalor och graden av takykardi vid samma tidpunkter. Variansanalys av upprepade mått (ANOVA) kommer att användas för att jämföra funktionella och sömnpoäng i patienternas dagböcker under studieperioden. Sannolikhetsvärden

Beräkning av provstorlek: Antal försökspersoner som behövs för denna studie med en potens av 0,8, en effektstorlek på 0,7 (från pilotdata) och en signifikansnivå på 0,05 är 15. Med en uppskattad avhoppsfrekvens på 15 % (2 patienter) är det totala antalet försökspersoner som krävs 17.

Studiens resultat/varaktighet motivering: Varaktigheten av varje del av studien och resultatmåtten bestämdes baserat på följande observationer:

1. Preliminära resultat indikerar att patienter börjar visa symtomatisk förbättring inom några veckor efter albumininfusioner. Den fyra veckor långa varaktigheten för varje studiearm bör kunna urskilja skillnaderna i klinisk nytta mellan de två infusionerna.
2. Med tanke på halveringstiden för albumin, bör en fyra veckors tvättperiodvecka möjliggöra fullständig återgång till baslinjen utan några kvarvarande effekter från föregående infusion.
3. Många studier i POTS har använt övergående förändringar i kardiovaskulära parametrar, dvs takykardi, strokevolym etc. omedelbart efter administrering av studieläkemedlet som surrogatmarkörer för förbättring av POTS. Dessa biologiska markörer ensamma återspeglar inte nödvändigtvis klinisk nytta, är endimensionella och förvirras av ett antal fysiologiska variabler. Ändå har graden av förbättring av ortostatisk takykardi vid tiltbordstestning inkluderats som ett sekundärt utfallsmått.
4. De primära och sekundära slutpunkterna är inriktade på global bedömning som inkluderar patienternas symtom och påverkan av intervention på övergripande funktionspoäng och ortostatisk intolerans under en långvarig period. Dessa är utan tvekan mer robusta och återspeglar den verkliga kliniska statusen.