Een studie om systematisch de werkzaamheid en veiligheid van intraveneuze albumine-infusies bij ernstige POTS te beoordelen

Doel

Om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van intraveneuze 5% albumine-infusies bij ernstig posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS).

Hypothese

Periodieke albumine-infusies zullen effectief zijn bij de behandeling van patiënten met ernstig posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS)

Rechtvaardiging

POTS wordt gekenmerkt door een buitensporige toename van de hartslag en een licht gevoel in het hoofd bij het aannemen van een rechtopstaande houding, staan ​​of zitten, die soms culmineert in syncope. De meeste symptomen van POTS zijn het gevolg van duidelijke cardiovasculaire deconditionering en activering van sympathische reacties als gevolg van cerebrale hypoperfusie. Plasmavolume-uitbreidende therapieën zijn een van de steunpilaren van de behandeling. Infusies met zoutoplossing bij patiënten met ernstige orthostatische intolerantie leiden tot een snelle maar voorbijgaande symptomatische verbetering die enkele uren aanhoudt. Humane albumine-infusies worden gebruikt voor vervanging/uitbreiding van het plasmavolume en het is aangetoond dat ze de cerebrale doorbloeding aanzienlijk verbeteren. Een kleine subgroep van patiënten die aan ernstige POTS lijden, hebben een robuuste respons op wekelijkse albuminetherapie vertoond, wat de hypothese van de onderzoeker ondersteunt dat periodieke albumine-infusies significante en aanhoudende verlichting van de symptomen zullen bieden aan patiënten met ernstige POTS. Dit zou hun orthostatische tolerantie verhogen en de functionele capaciteit verbeteren zonder de beperkingen en bijwerkingen die gepaard gaan met andere therapieën.

Doelstellingen

Hoofddoel:

Gemeten verandering in de ernst van orthostatische intolerantie beoordeeld door de Orthostatic Symptom Grading Scale (OSGS)-scores na 4 weken in elke arm van het onderzoek.

Secundaire doelstellingen:

Gemeten veranderingen in het door de patiënt gerapporteerde meetinformatiesysteem, vragenlijst voor gezondheidsbeoordeling (HAQ -20) vanaf de basislijn tot het einde van het onderzoek.

Mate van verbetering ten opzichte van baseline in de ernst van tachycardie en polsdruk op een HUTT van 10 minuten.

Inspanningstesten: Verandering in maximale inspanningscapaciteit van de patiënten ten opzichte van baseline met behulp van piekzuurstofverbruik (VO2).

Onderzoeksmethode/procedures

Studieduur: 2 jaar

Onderwerp Duur: 16 weken; 15 bezoeken (+2 optioneel)

Dit is een pilotstudie met een gerandomiseerd, dubbelblind, gecontroleerd en gekruist ontwerp.

Tijdens de studieperiode van twee jaar zullen vijftien patiënten met een ernstige neuropathische vorm van primaire POTS worden ingeschreven bij de Autonomic Clinic van het University of Alberta Hospital (UAH).

Patiënten die hiervoor in aanmerking komen, krijgen wekelijkse intraveneuze infusies van 5% albumine of zoutoplossing op een dubbelblinde manier gedurende 4 weken en gaan over op de andere infusie gedurende 4 weken na een tussenliggende wash-outperiode van 4 weken.

De deelnemers moeten een dagelijks dagboek bijhouden van hun symptomen tijdens de screening, de studie en de wash-outperiode. Alle mogelijke nadelige effecten als gevolg van infusies zullen worden gedocumenteerd.

Uitkomstmaten zullen worden gekwantificeerd met behulp van gevalideerde symptoomschalen aan het einde van elke studieperiode en de procentuele vermindering van tachycardie ten opzichte van baseline op een kanteltafeltest die binnen drie dagen na voltooiing van elke studiearm wordt uitgevoerd.

Proefpersonen worden gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsarmen: de ene arm krijgt 5% albumine in een dosis van 1 g/kg wekelijks gedurende 4 weken en de andere arm krijgt wekelijks een gelijke hoeveelheid zoutoplossing op volumebasis gedurende 4 weken. 4 weken. Aan het einde van deze behandelingsperiode zullen de proefpersonen een wash-outperiode van 4 weken ondergaan, gevolgd door een tegenovergestelde behandelingsarm vanaf de eerste studieperiode. In dit protocol dient elke patiënt als zijn eigen controle.

Studie Procedures

1. Lichamelijk/neurologisch onderzoek

   Alle patiënten ondergaan een gedetailleerd lichamelijk/neurologisch onderzoek en laboratoriumtests op het moment van inschrijving en tijdens het onderzoek.

2. Hartonderzoek

   Alle deelnemers hebben een ECG en een echocardiogram gehad. Als dat niet het geval is, wordt er een gedaan voorafgaand aan de inschrijving.

3. Autonoom testen

Patiënten zullen bij baseline ook gedetailleerde autonome tests ondergaan volgens de Mayo Clinic-protocollen, die de volgende tests zullen omvatten:

i. Er zal een kwantitatieve Sudomotor Axon Reflex Test (zweettest) worden uitgevoerd om autonoom falen als oorzaak van orthostatische intolerantie uit te sluiten. Een abnormale zweettest in de voet/het been wordt waargenomen bij de neuropathische vorm van POTS en duidt op postganglionaire sympathische sudomotorische betrokkenheid. Zweetreacties worden geregistreerd vanaf vier consistente locaties (linker onderarm, proximaal zijbeen, mediaal distaal been en proximale voet). Testinterpretatie omvat een vergelijking van waargenomen zweetvolumes (in nl/min) met op leeftijd en geslacht gebaseerde normen.

ii. Cardiovagale (parasympathische) testen: De parasympathische (cardiovagale) functie zal worden beoordeeld door hartslagvariabiliteit (HRV) te meten tijdens diepe ademhaling (DB), Valsalva-manoeuvre (VM) en HUTT en de reacties vergeleken met op leeftijd gebaseerde normaalwaarden. In het kort, tijdens de DB-test zal de patiënt diepe inademingen en uitademingen uitvoeren, gestimuleerd door een oscillerende lichtgevende diode (LED). Slag-op-slag R-R-intervallen worden geregistreerd tijdens elke inspanning en het gemiddelde HRV-bereik wordt bepaald door het gemiddelde te nemen van de grootste R-R-verschillen gedurende vijf opeenvolgende cycli. Tijdens de VM blazen patiënten in rugligging gedurende 15 seconden met een constante druk in een slang. De Valsalva-ratio (VR) wordt berekend door de maximale HR te delen door de laagste HR die optreedt binnen 40 seconden na VM. Ten slotte wordt tijdens HUTT de 30:15-verhouding berekend door het R-R-interval op 30 seconden te delen door het R-R-interval op 15 seconden terwijl het schuin staat.

iii. HUTT zal bij baseline worden uitgevoerd ter bevestiging van de diagnose en om de ernst van POTS te beoordelen, d.w.z. orthostatische tachycardie, verlaging van de polsdruk, neurocardiogene syncope, en binnen drie dagen na het einde van elke onderzoekstak. De hartslag wordt continu geregistreerd met een ECG met 3 afleidingen. Na een nulmeting gedurende 2-5 minuten, worden de patiënten gedurende 10 minuten gekanteld in een hoek van 70 graden, waarna de patiënten nog eens 5 minuten achterover leunen in rugligging. De bloeddruk wordt handmatig geregistreerd vanaf de andere arm na 30 seconden, 1 minuut, 2 minuten, 5 minuten, 7 minuten en 10 minuten. Symptomen en tekenen van presyncope zullen gedurende de hele test worden gecontroleerd en geregistreerd. HUTT zal ook worden uitgevoerd aan het einde van elke fase en aan het einde van de studie (voor een studietotaal van vier keer) om de werkzaamheid te beoordelen.

d. Oefening tolerantie:

Het fysieke/inspanningsuithoudingsvermogen van de proefpersonen zal worden beoordeeld door een inspanningsfysioloog/revalidatiespecialist bij aanvang en aan het einde van de studie om het effect van de interventie op de fysieke capaciteiten van de deelnemers te beoordelen. VO2max wordt berekend met behulp van standaardprotocollen - gemeten VO2max (ml/kg/minuut) gedeeld door voorspelde VO2max vermenigvuldigd met 100.

e. Laboratoriumonderzoeken

Laboratoriumonderzoeken zullen worden uitgevoerd tijdens de studiebezoeken zoals getoond:

Serumalbumine, elektrolyten, volledig bloedbeeld (CBC), d-dimeerwaarden bij baseline en elke twee weken (om hemolyse, volumeoverbelasting enz. te beoordelen) catecholaminespiegels in liggende en staande plasmaspiegels bij baseline en aan het einde van het onderzoek (om sympathische tonus te beoordelen) Uitscheiding van natrium in de urine gedurende 24 uur bij aanvang, halverwege (2 weken) en aan het einde van elke arm.

- Baseline serumzwangerschapstest bij vrouwen.

f. Dagboeken van patiënten

Patiënten wordt gevraagd om een ​​dagelijks dagboek bij te houden van hun symptomen met behulp van de OSGS- en PHAQ-20-schalen, en slaapdagboeken tijdens de screening en de onderzoeksperioden. Patiënten zullen tweemaal daags een dagboek bijhouden van liggende en orthostatische bloeddruk om de incidentie van orthostatische hypertensie te beoordelen met behulp van de meegeleverde bloeddrukmeters. Alle mogelijke nadelige effecten geassocieerd met albumine-infusies zoals gerapporteerd door de studiedeelnemers of infusieverpleegkundigen zullen worden genoteerd.

Plan voor gegevensanalyse

Gegevensanalyse zal worden verkregen door samenwerking met Epidemiology Coordinating and Research Centre (EPICORE) aan de Universiteit van Alberta.

De nulhypothese is dat de primaire uitkomstmaat, d.w.z. OSGS-scores bij baseline zouden niet statistisch verschillend zijn aan het einde van de onderzoeksperiode in de actieve arm van het onderzoek.

Voor de primaire statistische analyse gebruiken we een gepaarde t-test om de OSGS-scores bij baseline en na 4 weken in elke onderzoeksarm te vergelijken. Secundaire analyses zullen worden uitgevoerd met een gepaarde t-test die de scores op HAQ-20-schalen en mate van tachycardie op dezelfde tijdstippen vergelijkt. Variantieanalyse met herhaalde metingen (ANOVA) zal worden gebruikt om functionele en slaapscores in de dagboeken van patiënten gedurende de onderzoeksperiode te vergelijken. Waarschijnlijkheidswaarden

Berekening van de steekproefomvang: het aantal proefpersonen dat nodig is voor dit onderzoek met een power van 0,8, een effectgrootte van 0,7 (uit pilotgegevens) en een significantieniveau van 0,05 is 15. Met een geschat uitvalpercentage van 15% (2 patiënten) is het totale aantal benodigde proefpersonen 17.

Onderzoeksresultaat/Duur Rationale: De duur van elke tak van het onderzoek en de uitkomstmaten werden bepaald op basis van de volgende observaties:

1. Voorlopige resultaten geven aan dat patiënten binnen enkele weken na albumine-infusies symptomatische verbetering beginnen te vertonen. De duur van vier weken voor elke onderzoeksarm zou in staat moeten zijn om de verschillen in klinisch voordeel tussen de twee infusies te onderscheiden.
2. Gezien de halfwaardetijd van albumine zou een wash-outperiode van vier weken een volledige terugkeer naar de basislijn moeten mogelijk maken zonder resteffecten van de voorgaande infusie.
3. Veel onderzoeken naar POTS hebben voorbijgaande veranderingen in cardiovasculaire parameters, d.w.z. tachycardie, slagvolume enz., direct na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gebruikt als surrogaatmarkers voor verbetering van POTS. Deze biologische markers alleen weerspiegelen niet noodzakelijkerwijs het klinische voordeel, zijn eendimensionaal en worden verward door een aantal fysiologische variabelen. Desalniettemin is de mate van verbetering van orthostatische tachycardie bij kanteltafeltesten als secundaire uitkomstmaat meegenomen.
4. De primaire en secundaire eindpunten zijn gericht op globale beoordeling waarbij de symptomen van de patiënt en de impact van de interventie op de algehele functionele scores en orthostatische intolerantie gedurende een langere periode worden meegenomen. Deze zijn ontegensprekelijk robuuster en weerspiegelen de ware klinische status.