En undersøgelse til systematisk at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​intravenøse albumininfusioner i alvorlige POTS

Formål

At vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​intravenøse 5% albumininfusioner ved alvorligt posturalt ortostatisk takykardisyndrom (POTS).

Hypotese

Periodiske albumininfusioner vil være effektive til behandling af patienter med alvorligt posturalt ortostatisk takykardisyndrom (POTS)

Begrundelse

POTS er kendetegnet ved en overdreven stigning i puls og svimmelhed ved at antage en oprejst stilling, stående eller siddende, der til tider kulminerer i synkope. De fleste symptomer på POTS skyldes markant kardiovaskulær dekonditionering og aktivering af sympatiske reaktioner på grund af cerebral hypoperfusion. Plasmavolumenudvidende terapier er en af ​​grundpillerne i behandlingen. Saltvandsinfusioner hos patienter med svær ortostatisk intolerance fører til hurtig, men forbigående symptomatisk bedring, der varer flere timer. Human albumin-infusioner bruges til plasmavolumenerstatning/-udvidelse og har vist sig at forbedre cerebral blodgennemstrømning betydeligt. En lille undergruppe af patienter, der lider af svær POTS, har vist robust respons på ugentlig albuminbehandling, hvilket understøtter investigatorens hypotese om, at periodiske albumininfusioner vil give signifikant og vedvarende symptomatisk lindring til patienter med svær POTS. Dette ville øge deres ortostatiske tolerance og forbedre funktionsevnen uden de begrænsninger og bivirkninger, der er forbundet med andre terapier.

Mål

Primært mål:

Målt ændring i sværhedsgraden af ​​ortostatisk intolerance vurderet ved Orthostatic Symptom Grading Scale (OSGS)-score efter 4 uger i hver arm af undersøgelsen.

Sekundære mål:

Målte ændringer i Patient-Reported Outcomes Measurement Information System, Health Assessment Questionnaire (HAQ -20) fra baseline til slutningen af ​​undersøgelsen.

Grad af forbedring fra baseline i sværhedsgraden af ​​takykardi og pulstryk på en 10-minutters HUTT.

Træningstest: Ændring i patienternes maksimale træningskapacitet fra baseline ved brug af maksimalt iltforbrug (VO2).

Forskningsmetode/Procedurer

Studievarighed: 2 år

Emnets varighed: 16 uger; 15 besøg (+2 valgfrit)

Dette er et pilotstudie med et randomiseret dobbeltblindt, kontrolleret og cross over design.

Femten patienter med svær neuropatisk form for primær POTS vil blive indskrevet fra University of Alberta Hospital (UAH) Autonomic Clinic i løbet af den to-årige undersøgelsesperiode.

Kvalificerede patienter vil modtage ugentlige intravenøse infusioner af 5 % albumin eller saltvand på en dobbeltblindet måde i 4 uger og vil gå over til den anden infusion i 4 uger efter en mellemliggende 4-ugers udvaskningsperiode.

Deltagerne vil blive bedt om at føre en daglig dagbog over deres symptomer under screeningen, undersøgelsen og udvaskningsperioderne. Eventuelle bivirkninger som følge af infusioner vil blive dokumenteret.

Resultatmål vil blive kvantificeret ved hjælp af validerede symptomskalaer i slutningen af ​​hver undersøgelsesperiode og den procentvise reduktion af takykardi fra baseline på vippebordstest udført inden for tre dage efter afslutningen af ​​hver undersøgelsesarm.

Forsøgspersoner vil blive randomiseret til en af ​​to behandlingsarme: den ene arm vil modtage 5 % albumin i en dosis på 1 gm/kg, der skal gives ugentligt i 4 uger, og den anden arm vil modtage en lige stor mængde på volumenbasis af saltvand ugentligt i 4 uger. Ved afslutningen af ​​denne behandlingsperiode vil forsøgspersonerne gennemgå en 4-ugers udvaskningsperiode efterfulgt af den modsatte behandlingsarm fra den første undersøgelsesperiode. I denne protokol vil hver patient fungere som deres egen kontrol.

Studieprocedurer

1. Fysisk/neurologisk undersøgelse

   Alle patienter vil gennemgå en detaljeret fysisk/neurologisk undersøgelse og laboratorieundersøgelser på tidspunktet for indskrivning og under undersøgelsen.

2. Hjertetræning

   Alle deltagere vil have fået et EKG og et ekkokardiogram. Hvis ikke en vil blive udført før tilmelding.

3. Autonom test

Patienterne vil også gennemgå detaljerede autonome tests i henhold til Mayo Clinic Protocols ved baseline, som vil omfatte følgende tests:

jeg. Kvantitativ Sudomotor Axon Reflex Test (Svedtest) vil blive udført for at udelukke autonom svigt som årsag til ortostatisk intolerance. En unormal svedtest i foden/benet ses i neuropatisk form af POTS og tyder på postganglionisk sympatisk Sudomotorisk involvering. Svedreaktioner vil blive registreret fra fire konsistente steder (venstre underarm, proksimale laterale ben, mediale distale ben og proksimale fod). Testfortolkning vil involvere sammenligning af observerede svedvolumener (i nl/min) med alders- og kønsbaserede normer.

ii. Kardiovagal (parasympatisk) test: Parasympatisk (kardiovagal) funktion vil blive vurderet ved at måle hjertefrekvensvariabilitet (HRV) under dyb vejrtrækning (DB), Valsalva Maneuver (VM) og HUTT og responserne sammenlignet med aldersbaseret normal. Kort fortalt vil patienten under DB-testen udføre dybe inspirationer og udåndinger, der pacedes til en oscillerende lysemitterende diode (LED). Slag-til-slag R-R-intervaller vil blive registreret under hver indsats, og det gennemsnitlige HRV-område bestemmes ved at tage et gennemsnit af de største R-R-forskelle i fem på hinanden følgende cyklusser. Under VM vil patienter blæse ind i et rør ved konstant tryk i 15 sekunder, mens de ligger på ryggen. Valsalva ratio (VR) vil blive beregnet ved at dividere den maksimale HR med den laveste HR, der forekommer inden for 40 sekunder efter VM. Endelig, under HUTT vil 30:15-forholdet blive beregnet ved at dividere R-R-intervallet ved 30 sekunder med R-R-intervallet ved 15 sekunder, mens det hælder.

iii. HUTT vil blive udført ved baseline til bekræftelse af diagnosen og for at vurdere sværhedsgraden af ​​POTS, dvs. ortostatisk takykardi, pulstryksreduktion, neurokardiogen synkope og inden for tre dage efter afslutningen af ​​hver arm af undersøgelsen. Hjertefrekvensen vil blive registreret kontinuerligt med et 3-aflednings EKG. Efter baseline-registrering i 2-5 minutter vil patienterne blive vippet til en vinkel på 70 grader i 10 minutter, hvorefter patienterne vil blive lænet tilbage til rygleje i yderligere 5 minutter. Blodtrykket registreres manuelt fra den modsatte arm efter 30 sekunder, 1 minut, 2 minutter, 5 minutter, 7 minutter og 10 minutter. Symptomer og tegn på præsynkope vil blive overvåget og registreret under hele testens varighed. HUTT vil også blive udført i slutningen af ​​hver fase og ved slutningen af ​​undersøgelsen (for en undersøgelse i alt fire gange) for at vurdere effektiviteten.

d. Træn tolerance:

Undersøgelsespersonernes fysiske/træningsudholdenhed vil blive vurderet af en træningsfysiolog/rehabiliteringsspecialist ved baseline og slutningen af ​​undersøgelsen for at vurdere effekten af ​​intervention på deltagernes fysiske formåen. VO2max vil blive beregnet ved hjælp af standardprotokoller - målt VO2max (ml/kg/minut) divideret med forudsagt VO2max ganget med 100.

e. Laboratorieundersøgelser

Laboratorieundersøgelser vil blive udført under studiebesøgene som vist:

Serumalbumin, elektrolytter, fuldstændig blodtælling (CBC), d-dimer niveauer ved baseline og hver anden uge (for at vurdere hæmolyse, volumen overbelastning osv.) Liggende og stående plasma katekolamin niveauer ved baseline og slutningen af ​​undersøgelsen (for at vurdere sympatisk tonus) 24-timers urinudskillelse af natrium ved baseline, midtpunkt (2 uger) og slutningen af ​​hver arm.

- Baseline serumgraviditetstest hos kvinder.

f. Patientdagbøger

Patienterne vil blive bedt om at føre en daglig dagbog over deres symptomer ved hjælp af OSGS- og PHAQ -20-skalaerne og søvndagbøger under screeningen og undersøgelsesperioderne. Patienter vil registrere et mejeri to gange dagligt med liggende og ortostatisk blodtryk for at vurdere forekomsten af ​​enhver ortostatisk hypertension ved hjælp af medfølgende blodtryksmålere. Eventuelle bivirkninger forbundet med albumin-infusioner som rapporteret af undersøgelsens deltagere eller infusionssygeplejersker vil blive noteret.

Plan for dataanalyse

Dataanalyse vil blive fremskaffet gennem samarbejde med Epidemiology Coordinating and Research Center (EPICORE) ved University of Alberta.

Nulhypotesen er, at det primære resultatmål dvs. OSGS-score ved baseline ville ikke være statistisk anderledes ved slutningen af ​​undersøgelsesperioden i den aktive arm af undersøgelsen.

Til den primære statistiske analyse vil vi bruge en parret t-test til at sammenligne OSGS-scorerne ved baseline og efter 4 uger i hver arm af undersøgelsen. Sekundære analyser vil blive udført med parret t-test, der sammenligner scorerne på HAQ-20 skalaer og graden af ​​takykardi på samme tidspunkter. Variansanalyse af gentaget mål (ANOVA) vil blive brugt til at sammenligne funktionelle og søvnscore i patienters dagbøger over undersøgelsesperioden. Sandsynlighedsværdier

Prøvestørrelsesberegning: Antal forsøgspersoner, der er nødvendige for denne undersøgelse med en potens på 0,8, en effektstørrelse på 0,7 (fra pilotdata) og et signifikansniveau på 0,05 er 15. Med en estimeret frafaldsrate på 15 % (2 patienter) er det samlede antal påkrævede forsøgspersoner 17.

Undersøgelsesresultat/varighed Begrundelse: Varigheden af ​​hver del af undersøgelsen og resultatmål blev bestemt baseret på følgende observationer:

1. Foreløbige resultater indikerer, at patienter begynder at vise symptomatisk forbedring inden for få uger efter albumininfusioner. De fire ugers varighed for hver undersøgelsesarm skulle være i stand til at skelne forskellene i klinisk fordel mellem de to infusioner.
2. I betragtning af albuminhalveringstiden bør en fire ugers udvaskningsperiode give fuldstændig tilbagevenden til baseline uden nogen resterende virkninger fra den foregående infusion.
3. Mange undersøgelser i POTS har brugt forbigående ændringer i kardiovaskulære parametre, dvs. takykardi, slagvolumen osv. umiddelbart efter administration af undersøgelseslægemidlet som surrogatmarkører for forbedring af POTS. Disse biologiske markører alene afspejler ikke nødvendigvis klinisk fordel, er endimensionelle og forvirres af en række fysiologiske variable. Ikke desto mindre er graden af ​​forbedring af ortostatisk takykardi ved tiltbordstest medtaget som et sekundært resultatmål.
4. De primære og sekundære endepunkter er rettet mod global vurdering, der inkorporerer patienternes symptomer og indvirkning af intervention på overordnede funktionelle scores og ortostatisk intolerance over en længere periode. Disse er uden tvivl mere robuste og afspejler den sande kliniske status.