Eine Studie zur systematischen Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösen Albumin-Infusionen bei schweren POTS

Zweck

Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösen 5% Albumin-Infusionen bei schwerem posturalem orthostatischem Tachykardie-Syndrom (POTS).

Hypothese

Regelmäßige Albumin-Infusionen sind bei der Behandlung von Patienten mit schwerem posturalem orthostatischem Tachykardie-Syndrom (POTS) wirksam.

Rechtfertigung

POTS ist gekennzeichnet durch einen übermäßigen Anstieg der Herzfrequenz und Benommenheit beim Einnehmen einer aufrechten Haltung, Stehen oder Sitzen, die manchmal in Synkopen gipfeln. Die meisten Symptome von POTS resultieren aus einer ausgeprägten kardiovaskulären Dekonditionierung und Aktivierung sympathischer Reaktionen aufgrund zerebraler Hypoperfusion. Plasmavolumen erweiternde Therapien sind eine der Hauptstützen der Behandlung. Kochsalzinfusionen bei Patienten mit schwerer orthostatischer Intoleranz führen zu einer schnellen, aber vorübergehenden symptomatischen Besserung, die mehrere Stunden anhält. Humanalbumin-Infusionen werden für den Ersatz/die Erweiterung des Plasmavolumens verwendet und verbessern nachweislich den zerebralen Blutfluss erheblich. Eine kleine Untergruppe von Patienten, die an schwerem POTS leiden, hat auf eine wöchentliche Albumintherapie robust reagiert, was die Hypothese des Prüfarztes unterstützt, dass regelmäßige Albumininfusionen Patienten mit schwerem POTS eine signifikante und anhaltende symptomatische Linderung verschaffen. Dies würde ihre orthostatische Toleranz erhöhen und die funktionelle Kapazität verbessern, ohne die Einschränkungen und Nebenwirkungen, die mit anderen Therapien verbunden sind.

Ziele

Hauptziel:

Gemessene Veränderung des Schweregrads der orthostatischen Intoleranz, bewertet anhand der Orthostatic Symptom Grading Scale (OSGS)-Scores nach 4 Wochen in jedem Arm der Studie.

Sekundäre Ziele:

Gemessene Veränderungen im Informationssystem zur Messung von patientengemeldeten Ergebnissen, Fragebogen zur Gesundheitsbewertung (HAQ -20) von der Baseline bis zum Ende der Studie.

Grad der Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert in der Schwere der Tachykardie und des Pulsdrucks bei einem 10-minütigen HUTT.

Belastungstest: Änderung der maximalen Belastungskapazität der Patienten gegenüber dem Ausgangswert unter Verwendung des maximalen Sauerstoffverbrauchs (VO2).

Forschungsmethode/-verfahren

Studiendauer: 2 Jahre

Studiendauer: 16 Wochen; 15 Besuche (+2 optional)

Dies ist eine Pilotstudie mit einem randomisierten, doppelblinden, kontrollierten und Cross-Over-Design.

Fünfzehn Patienten mit schwerer neuropathischer Form des primären POTS werden während des zweijährigen Studienzeitraums von der Autonomic Clinic des University of Alberta Hospital (UAH) aufgenommen.

Geeignete Patienten erhalten 4 Wochen lang wöchentliche intravenöse Infusionen mit 5 % Albumin oder Kochsalzlösung in doppelblinder Form und wechseln nach einer 4-wöchigen Auswaschphase für 4 Wochen zur anderen Infusion.

Die Teilnehmer müssen während des Screenings, der Studie und der Auswaschphase täglich ein Tagebuch ihrer Symptome führen. Mögliche Nebenwirkungen durch Infusionen werden dokumentiert.

Die Ergebnismessungen werden anhand validierter Symptomskalen am Ende jedes Studienzeitraums und der prozentualen Verringerung der Tachykardie gegenüber dem Ausgangswert im Kipptischtest quantifiziert, der innerhalb von drei Tagen nach Abschluss jedes Studienarms durchgeführt wird.

Die Probanden werden randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt: Ein Arm erhält 5 % Albumin in einer Dosis von 1 g/kg, die 4 Wochen lang wöchentlich verabreicht wird, und der andere Arm erhält wöchentlich eine gleiche Menge Kochsalzlösung auf Volumenbasis 4 Wochen. Am Ende dieses Behandlungszeitraums durchlaufen die Probanden eine 4-wöchige Auswaschphase, gefolgt von einem anderen Behandlungsarm aus dem ersten Studienzeitraum. In diesem Protokoll dient jeder Patient als seine eigene Kontrolle.

Studienverfahren

1. Körperliche/neurologische Untersuchung

   Alle Patienten werden zum Zeitpunkt der Aufnahme und während der Studie einer ausführlichen körperlichen/neurologischen Untersuchung und Laboruntersuchungen unterzogen.

2. Herzaufarbeitung

   Alle Teilnehmer haben ein EKG und ein Echokardiogramm gehabt. Wenn nicht, wird eine vor der Einschreibung durchgeführt.

3. Autonomes Testen

Die Patienten werden außerdem zu Studienbeginn detaillierten autonomen Tests gemäß den Protokollen der Mayo Clinic unterzogen, die die folgenden Tests umfassen:

ich. Ein quantitativer sudomotorischer Axonreflextest (Schweißtest) wird durchgeführt, um ein autonomes Versagen als Ursache einer orthostatischen Intoleranz auszuschließen. Ein abnormaler Schweißtest im Fuß/Bein wird bei der neuropathischen Form von POTS beobachtet und deutet auf eine postganglionäre sympathische sudomotorische Beteiligung hin. Schweißreaktionen werden von vier konsistenten Stellen aufgezeichnet (linker Unterarm, proximales laterales Bein, mediales distales Bein und proximaler Fuß). Die Testinterpretation umfasst den Vergleich der beobachteten Schweißvolumina (in nl/min) mit alters- und geschlechtsspezifischen Normen.

ii. Kardiovagaler (parasympathischer) Test: Die parasympathische (kardiovagale) Funktion wird durch Messung der Herzfrequenzvariabilität (HRV) während der tiefen Atmung (DB), des Valsalva-Manövers (VM) und des HUTT und der Reaktionen im Vergleich zum altersbasierten Normalwert bewertet. Kurz gesagt führt der Patient während des DB-Tests tiefe Inspirationen und Exspirationen durch, die durch eine oszillierende Leuchtdiode (LED) stimuliert werden. Die R-R-Intervalle von Schlag zu Schlag werden während jeder Anstrengung aufgezeichnet und der mittlere HRV-Bereich bestimmt, indem die größten R-R-Unterschiede für fünf aufeinanderfolgende Zyklen gemittelt werden. Während der VM blasen die Patienten in Rückenlage 15 Sekunden lang mit konstantem Druck in einen Schlauch. Das Valsalva-Verhältnis (VR) wird berechnet, indem die maximale HF durch die niedrigste HF geteilt wird, die innerhalb von 40 Sekunden nach VM auftritt. Schließlich wird während HUTT das 30:15-Verhältnis berechnet, indem das R-R-Intervall bei 30 Sekunden durch das R-R-Intervall bei 15 Sekunden dividiert wird, während man geneigt ist.

iii. HUTT wird zu Studienbeginn zur Bestätigung der Diagnose und zur Beurteilung des Schweregrades von POTS, d. h. orthostatische Tachykardie, Pulsdruckabfall, neurokardiogene Synkope, und innerhalb von drei Tagen nach Ende jedes Studienarms durchgeführt. Die Herzfrequenz wird kontinuierlich mit einem 3-Kanal-EKG aufgezeichnet. Nach einer 2-5-minütigen Grundlinienaufzeichnung werden die Patienten 10 Minuten lang in einem Winkel von 70 Grad geneigt, danach werden die Patienten für weitere 5 Minuten in die Rückenlage zurückgelehnt. Die Blutdruckwerte werden manuell am gegenüberliegenden Arm nach 30 Sekunden, 1 Minute, 2 Minuten, 5 Minuten, 7 Minuten und 10 Minuten aufgezeichnet. Symptome und Anzeichen einer Präsynkope werden während der gesamten Testdauer überwacht und aufgezeichnet. HUTT wird auch am Ende jeder Phase und am Ende der Studie (für eine Studie insgesamt viermal) durchgeführt, um die Wirksamkeit zu beurteilen.

d. Übungstoleranz:

Die körperliche/Übungsausdauer der Studienteilnehmer wird von einem Übungsphysiologen/Rehabilitationsspezialisten zu Studienbeginn und am Ende der Studie bewertet, um die Wirkung der Intervention auf die körperlichen Fähigkeiten der Teilnehmer zu beurteilen. Die VO2max wird anhand von Standardprotokollen berechnet – gemessene VO2max (ml/kg/Minute) dividiert durch vorhergesagte VO2max multipliziert mit 100.

e. Laboruntersuchungen

Laboruntersuchungen werden während der Studienbesuche wie gezeigt durchgeführt:

Serumalbumin, Elektrolyte, komplettes Blutbild (CBC), D-Dimer-Spiegel zu Studienbeginn und alle zwei Wochen (um Hämolyse, Volumenüberlastung usw. zu beurteilen) Plasma-Katecholaminspiegel im Liegen und Stehen zu Studienbeginn und am Ende der Studie (um den Sympathikustonus zu beurteilen) 24-Stunden-Natriumausscheidung im Urin zu Beginn, in der Mitte (2 Wochen) und am Ende jedes Arms.

- Baseline-Serum-Schwangerschaftstest bei Frauen.

f. Patiententagebücher

Die Patienten werden gebeten, während des Screenings und der Studienzeiträume ein tägliches Tagebuch ihrer Symptome unter Verwendung der OSGS- und PHAQ-20-Skalen sowie Schlaftagebücher zu führen. Die Patienten werden zweimal täglich den Blutdruck in Rückenlage und den orthostatischen Blutdruck aufzeichnen, um das Auftreten einer orthostatischen Hypertonie mit den bereitgestellten Blutdruckmessgeräten zu beurteilen. Alle möglichen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Albumininfusionen, die von den Studienteilnehmern oder Infusionsschwestern berichtet wurden, werden notiert.

Planen Sie die Datenanalyse

Die Datenanalyse wird in Zusammenarbeit mit dem Epidemiology Coordinating and Research Center (EPICORE) an der University of Alberta durchgeführt.

Die Nullhypothese ist, dass das primäre Ergebnismaß, d.h. Die OSGS-Scores zu Studienbeginn wären am Ende des Studienzeitraums im aktiven Arm der Studie statistisch nicht unterschiedlich.

Für die primäre statistische Analyse verwenden wir einen gepaarten t-Test, um die OSGS-Scores zu Studienbeginn und nach 4 Wochen in jedem Studienarm zu vergleichen. Sekundäranalysen werden mit einem gepaarten t-Test durchgeführt, bei dem die Werte auf den HAQ-20-Skalen und der Grad der Tachykardie zu denselben Zeitpunkten verglichen werden. Varianzanalysen mit wiederholten Messungen (ANOVA) werden verwendet, um Funktions- und Schlafwerte in Patiententagebüchern über den Studienzeitraum zu vergleichen. Wahrscheinlichkeitswerte

Berechnung der Stichprobengröße: Die Anzahl der für diese Studie benötigten Probanden mit einer Power von 0,8, einer Effektgröße von 0,7 (aus Pilotdaten) und einem Signifikanzniveau von 0,05 beträgt 15. Bei einer geschätzten Dropout-Rate von 15 % (2 Patienten) beträgt die Gesamtzahl der erforderlichen Fächer 17.

Studienergebnis/Dauer Begründung: Die Dauer jedes Studienarms und die Ergebnismessungen wurden basierend auf den folgenden Beobachtungen bestimmt:

1. Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Patienten innerhalb weniger Wochen nach Albumininfusionen beginnen, eine symptomatische Besserung zu zeigen. Die vierwöchige Dauer für jeden Studienarm sollte in der Lage sein, die Unterschiede im klinischen Nutzen zwischen den beiden Infusionen zu erkennen.
2. In Anbetracht der Halbwertszeit von Albumin sollte eine vierwöchige Auswaschphase eine vollständige Rückkehr zum Ausgangswert ohne Nachwirkungen der vorangegangenen Infusion ermöglichen.
3. Viele Studien zu POTS haben vorübergehende Änderungen von kardiovaskulären Parametern, d. h. Tachykardie, Schlagvolumen usw., unmittelbar nach der Verabreichung des Studienmedikaments als Ersatzmarker für eine Verbesserung bei POTS verwendet. Diese biologischen Marker allein spiegeln nicht unbedingt den klinischen Nutzen wider, sind eindimensional und werden durch eine Reihe physiologischer Variablen verfälscht. Dennoch wurde der Grad der Verbesserung der orthostatischen Tachykardie beim Kipptischtest als sekundäres Ergebnismaß aufgenommen.
4. Die primären und sekundären Endpunkte sind auf eine globale Bewertung ausgerichtet, die die Symptome der Patienten und die Auswirkungen der Intervention auf die Gesamtfunktionsbewertung und die orthostatische Intoleranz über einen längeren Zeitraum umfassen. Diese sind unbestreitbar robuster und spiegeln den wahren klinischen Status wider.