Uno studio per valutare sistematicamente l'efficacia e la sicurezza delle infusioni endovenose di albumina nella POTS grave

Scopo

Valutare l'efficacia e la sicurezza delle infusioni endovenose di albumina al 5% nella sindrome da tachicardia posturale ortostatica grave (POTS).

Ipotesi

Le infusioni periodiche di albumina saranno efficaci nel trattamento di pazienti con grave sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS)

Giustificazione

La POTS è caratterizzata da un eccessivo aumento della frequenza cardiaca e stordimento quando si assume una postura eretta, in piedi o seduta che a volte culmina in sincope. La maggior parte dei sintomi della POTS deriva da un marcato decondizionamento cardiovascolare e dall'attivazione di risposte simpatiche dovute all'ipoperfusione cerebrale. Le terapie di espansione del volume plasmatico sono uno dei cardini del trattamento. Le infusioni di soluzione fisiologica nei pazienti con grave intolleranza ortostatica portano a un miglioramento sintomatico rapido ma transitorio della durata di diverse ore. Le infusioni di albumina umana sono utilizzate per la sostituzione/espansione del volume plasmatico e hanno dimostrato di migliorare significativamente il flusso sanguigno cerebrale. Un piccolo sottogruppo di pazienti affetti da POTS grave ha mostrato una risposta robusta alla terapia settimanale con albumina, supportando l'ipotesi dello sperimentatore secondo cui le infusioni periodiche di albumina forniranno un sollievo sintomatico significativo e prolungato ai pazienti con POTS grave. Ciò aumenterebbe la loro tolleranza ortostatica e migliorerebbe la capacità funzionale senza le limitazioni e gli effetti collaterali associati ad altre terapie.

Obiettivi

Obiettivo primario:

Variazione misurata nella gravità dell'intolleranza ortostatica valutata dai punteggi OSGS (Orthostatic Symptom Grading Scale) a 4 settimane in ciascun braccio dello studio.

Obiettivi secondari:

Cambiamenti misurati nel sistema informativo di misurazione degli esiti riportati dal paziente, questionario di valutazione della salute (HAQ -20) dal basale alla fine dello studio.

Grado di miglioramento rispetto al basale nella gravità della tachicardia e della pressione del polso su un HUTT di 10 minuti.

Test da sforzo: variazione della massima capacità di esercizio dei pazienti rispetto al basale utilizzando il consumo massimo di ossigeno (VO2).

Metodo/procedure di ricerca

Durata dello studio: 2 anni

Durata del soggetto: 16 settimane; 15 visite (+2 facoltative)

Questo è uno studio pilota con un disegno randomizzato in doppio cieco, controllato e incrociato.

Quindici pazienti con forma neuropatica grave di POTS primaria saranno arruolati dalla clinica autonoma dell'ospedale dell'Università di Alberta (UAH) durante il periodo di studio di due anni.

I pazienti idonei riceveranno infusioni endovenose settimanali di albumina al 5% o soluzione salina in doppio cieco per 4 settimane e passeranno all'altra infusione per 4 settimane dopo un periodo di washout di 4 settimane.

Ai partecipanti sarà richiesto di mantenere un diario giornaliero dei loro sintomi durante i periodi di screening, studio e washout. Eventuali possibili effetti avversi a seguito di infusioni saranno documentati.

Le misure dei risultati saranno quantificate utilizzando scale di sintomi convalidate alla fine di ogni periodo di studio e la riduzione percentuale della tachicardia rispetto al basale sul test del tavolo inclinato eseguito entro tre giorni dal completamento di ciascun braccio di studio.

I soggetti saranno randomizzati in uno dei due bracci di trattamento: un braccio riceverà il 5% di albumina alla dose di 1 gm/kg da somministrare settimanalmente per 4 settimane e l'altro braccio riceverà una quantità uguale in base al volume di soluzione salina settimanalmente per 4 settimane. Al termine di questo periodo di trattamento i soggetti saranno sottoposti a un periodo di interruzione di 4 settimane seguito da un braccio di trattamento opposto rispetto al primo periodo di studio. In questo protocollo ogni paziente servirà come proprio controllo.

Procedure di studio

1. Esame fisico/neurologico

   Tutti i pazienti saranno sottoposti a un esame fisico/neurologico dettagliato e test di laboratorio al momento dell'arruolamento e durante lo studio.

2. Workup cardiaco

   Tutti i partecipanti avranno avuto un ECG e un ecocardiogramma. In caso contrario ne verrà effettuata una prima dell'immatricolazione.

3. Test autonomo

I pazienti saranno inoltre sottoposti a test autonomici dettagliati secondo i protocolli della Mayo Clinic al basale, che includeranno i seguenti test:

io. Verrà eseguito il test quantitativo del riflesso assonale sudomotorio (test del sudore) per escludere l'insufficienza autonomica come causa di intolleranza ortostatica. Un test del sudore anormale nel piede / gamba è visto nella forma neuropatica di POTS e suggerisce il coinvolgimento del Sudomotore simpatico postgangliare. Le risposte del sudore saranno registrate da quattro siti coerenti (avambraccio sinistro, gamba laterale prossimale, gamba distale mediale e piede prossimale). L'interpretazione del test comporterà il confronto dei volumi di sudore osservati (in nl/min) con le norme basate sull'età e sul sesso.

ii. Test cardiovagale (parasimpatico): la funzione parasimpatica (cardiovagale) sarà valutata misurando la variabilità della frequenza cardiaca (HRV) durante la respirazione profonda (DB), la manovra di Valsalva (VM) e l'HUTT e le risposte rispetto al normale basato sull'età. In breve, durante il test DB il paziente eseguirà inspirazioni ed espirazioni profonde stimolate da un diodo a emissione di luce (LED) oscillante. Gli intervalli R-R battito-battito verranno registrati durante ogni sforzo e l'intervallo HRV medio sarà determinato calcolando la media delle maggiori differenze RR per cinque cicli consecutivi. Durante la VM, i pazienti soffieranno in un tubo a pressione costante per 15 secondi mentre sono supini. Il rapporto Valsalva (VR) sarà calcolato dividendo la FC massima per la FC minima che si verifica entro 40 secondi dopo la VM. Infine, durante l'HUTT il rapporto 30:15 sarà calcolato dividendo l'intervallo R-R a 30 secondi per l'intervallo R-R a 15 secondi mentre si è inclinati.

iii. L'HUTT verrà eseguito al basale per la conferma della diagnosi e per valutare la gravità della POTS, ad esempio tachicardia ortostatica, riduzione della pressione del polso, sincope neurocardiogena ed entro tre giorni dalla fine di ciascun braccio dello studio. La frequenza cardiaca verrà registrata continuamente con un ECG a 3 derivazioni. Dopo la registrazione di base per 2-5 minuti, i pazienti saranno inclinati ad un angolo di 70 gradi per 10 minuti, dopodiché i pazienti saranno reclinati in posizione supina per altri 5 minuti. Le pressioni del sangue verranno registrate manualmente dal braccio opposto a 30 secondi, 1 minuto, 2 minuti, 5 minuti, 7 minuti e 10 minuti. Sintomi e segni di presincope saranno monitorati e registrati per tutta la durata del test. L'HUTT verrà eseguito anche alla fine di ogni fase e alla fine dello studio (per un totale di quattro studi) per valutare l'efficacia.

d. Tolleranza all'esercizio:

La resistenza fisica/all'esercizio dei soggetti dello studio sarà valutata da un fisiologo dell'esercizio/specialista della riabilitazione al basale e alla fine dello studio per valutare l'effetto dell'intervento sulle capacità fisiche dei partecipanti. Il VO2max sarà calcolato utilizzando protocolli standard - VO2max misurato (ml/kg/minuto) diviso per il VO2max previsto moltiplicato per 100.

e. Indagini di laboratorio

Le indagini di laboratorio verranno eseguite durante le visite di studio come mostrato:

Albumina sierica, elettroliti, emocromo completo (CBC), livelli di d-dimero al basale e ogni due settimane (per valutare l'emolisi, il sovraccarico di volume ecc.) Livelli di catecolamine plasmatiche in posizione supina e in piedi al basale e alla fine dello studio (per valutare il tono simpatico) Escrezione urinaria di sodio nelle 24 ore al basale, a metà (2 settimane) e alla fine di ciascun braccio.

- Test di gravidanza su siero al basale nelle donne.

f. Diari dei pazienti

Ai pazienti verrà chiesto di mantenere un diario giornaliero dei loro sintomi utilizzando le scale OSGS e PHAQ -20 e diari del sonno durante lo screening e i periodi di studio. I pazienti registreranno una latteria due volte al giorno della pressione sanguigna supina e ortostatica per valutare l'incidenza di qualsiasi ipertensione ortostatica utilizzando i monitor della pressione sanguigna forniti. Verranno annotati eventuali possibili effetti avversi associati alle infusioni di albumina, come riportato dai partecipanti allo studio o dagli infermieri addetti alle infusioni.

Piano per l'analisi dei dati

L'analisi dei dati sarà acquisita attraverso la collaborazione con l'Epidemiology Coordinating and Research Center (EPICORE) dell'Università di Alberta.

L'ipotesi nulla è che la misura dell'esito primario, ad es. I punteggi OSGS al basale non sarebbero stati statisticamente diversi alla fine del periodo di studio nel braccio attivo dello studio.

Per l'analisi statistica primaria, utilizzeremo un t-test accoppiato per confrontare i punteggi OSGS al basale ea 4 settimane in ciascun braccio dello studio. Le analisi secondarie saranno eseguite con paired t-test confrontando i punteggi sulle scale HAQ-20 e il grado di tachicardia agli stessi punti temporali. L'analisi della varianza per misure ripetute (ANOVA) verrà utilizzata per confrontare i punteggi funzionali e del sonno nei diari dei pazienti durante il periodo di studio. Valori di probabilità

Calcolo della dimensione del campione: il numero di soggetti necessari per questo studio con una potenza di 0,8, una dimensione dell'effetto di 0,7 (dai dati pilota) e un livello di significatività di 0,05 è 15. Con un tasso di abbandono stimato del 15% (2 pazienti) il numero totale di soggetti richiesti è 17.

Razionale dei risultati/durata dello studio: la durata di ciascun braccio dello studio e le misure dei risultati sono state determinate sulla base delle seguenti osservazioni:

1. I risultati preliminari indicano che i pazienti iniziano a mostrare un miglioramento sintomatico entro poche settimane dall'infusione di albumina. La durata di quattro settimane per ogni braccio dello studio dovrebbe essere in grado di discernere le differenze di beneficio clinico tra le due infusioni.
2. Considerando l'emivita dell'albumina, una settimana del periodo di washout di quattro settimane dovrebbe consentire il ritorno completo alla linea di base senza alcun effetto residuo dall'infusione precedente.
3. Molti studi sulla POTS hanno utilizzato cambiamenti transitori nei parametri cardiovascolari, ad esempio tachicardia, volume sistolico, ecc. Immediatamente dopo la somministrazione del farmaco in studio come marcatori surrogati del miglioramento della POTS. Questi marcatori biologici da soli non riflettono necessariamente il beneficio clinico, sono unidimensionali e sono confusi da una serie di variabili fisiologiche. Tuttavia, il grado di miglioramento della tachicardia ortostatica al tilt table test è stato incluso come misura di esito secondaria.
4. Gli endpoint primari e secondari sono orientati verso una valutazione globale che incorpori i sintomi dei pazienti e l'impatto dell'intervento sui punteggi funzionali complessivi e sull'intolleranza ortostatica per un periodo prolungato. Questi sono indiscutibilmente più robusti e riflettono il vero stato clinico.