重度の POTS におけるアルブミン静注の有効性と安全性を体系的に評価するための研究

目的

重度の起立性頻脈症候群 (POTS) における 5% アルブミンの静脈内注入の有効性と安全性を評価すること。

仮説

定期的なアルブミン注入は、重度の起立性頻脈症候群 (POTS) の患者の治療に効果的です。

正当化

POTS は、直立した姿勢をとったり、立ったり座ったりすると、心拍数が過度に増加し、頭がふらふらするのが特徴で、失神に至ることもあります。 POTS のほとんどの症状は、脳の低灌流による顕著な心臓血管の脱調と交感神経反応の活性化に起因します。 血漿増量療法は、治療の柱の 1 つです。 重度の起立性不耐症の患者に生理食塩水を注入すると、急速ではあるが一時的な症状の改善が数時間続く. ヒトアルブミン注入は、血漿量の補充/拡張に使用され、脳血流を大幅に改善することが示されています. 重度の POTS に苦しむ患者の小さなサブセットは、毎週のアルブミン療法に対して強い反応を示しており、定期的なアルブミン注入が重度の POTS 患者に有意かつ持続的な症状緩和をもたらすという研究者の仮説を支持しています。 これにより、他の治療法に伴う制限や副作用なしに、起立性耐性が向上し、機能的能力が向上します。

目的

第一目的：

研究の各アームにおける 4 週間での起立性症状評価尺度 (OSGS) スコアによって評価された起立性不耐症の重症度の測定された変化。

副次的な目的:

患者報告アウトカム測定情報システム、健康評価アンケート (HAQ -20) のベースラインから研究終了までの測定された変化。

10 分間の HUTT での頻脈および脈圧の重症度のベースラインからの改善度。

運動試験: ピーク酸素消費量 (VO2) を使用したベースラインからの患者の最大運動能力の変化。

調査方法・手順

研究期間: 2 年

対象期間: 16 週間。 15回の訪問（+2回のオプション）

これは、無作為化二重盲検、制御、およびクロス オーバー デザインを使用したパイロット スタディです。

重度の神経障害型の原発性 POTS を有する 15 人の患者が、2 年間の研究期間中にアルバータ大学病院 (UAH) オートノミック クリニックから登録されます。

適格な患者は、5％アルブミンまたは生理食塩水の毎週の静脈内注入を二重盲検法で4週間受け、4週間のウォッシュアウト期間の介在後、4週間他の注入にクロスオーバーします。

参加者は、スクリーニング、研究、およびウォッシュアウト期間中、症状の毎日の日記を維持する必要があります。 注入の結果として起こりうる悪影響は文書化されます。

結果の尺度は、各研究期間の終わりに検証済みの症状スケールを使用して定量化され、各研究アームの完了から3日以内に行われた傾斜テーブルテストでのベースラインからの頻脈の減少率。

被験者は2つの治療群のうちの1つに無作為に割り付けられます。一方のアームには5%アルブミンを1 gm/kgの用量で毎週4週間投与し、もう一方のアームには同量の生理食塩水を毎週投与します。 4週間。 この治療期間の終わりに、被験者は4週間のウォッシュアウト期間を受け、その後、最初の研究期間とは反対の治療群が続きます。 このプロトコルでは、各患者は自分のコントロールとして機能します。

研究手順

1. 身体/神経学的検査

   すべての患者は、登録時および研究中に詳細な身体/神経学的検査および臨床検査を受けます。

2. 心臓の精査

   すべての参加者は、心電図と心エコー図を持っています。 そうでない場合は、登録前に行われます。

3. 自律神経検査

患者は、ベースラインでメイヨー クリニック プロトコルに従って詳細な自律神経検査も受けます。これには、次の検査が含まれます。

私。自律神経失調症が起立性不耐症の原因である可能性を除外するために、定量的発汗性軸索反射テスト (発汗テスト) が行われます。 足/脚の異常な発汗検査は、POTSの神経障害型で見られ、節後交感神経発汗運動の関与を示唆しています。 発汗応答は、4 つの一貫したサイト (左前腕、近位外側脚、内側遠位脚、および近位足) から記録されます。 テストの解釈には、観察された発汗量 (nl/分) と年齢および性別に基づく基準との比較が含まれます。

ii.心迷走神経 (副交感神経) テスト: 副交感神経 (心迷走神経) 機能は、深呼吸 (DB)、バルサルバ法 (VM)、および HUTT 中の心拍変動 (HRV) を測定し、年齢に基づく正常値と比較して反応を評価します。 簡単に言うと、DB テスト中、患者は振動する発光ダイオード (LED) に合わせて、深い吸気と呼気を行います。 心拍間の R-R 間隔は、各努力中に記録され、平均 HRV 範囲は、連続する 5 サイクルの最大 R-R 差を平均することによって決定されます。 VM の間、患者は仰臥位で 15 秒間一定の圧力でチューブに息を吹き込みます。 バルサルバ比 (VR) は、最大 HR を VM 後 40 秒以内に発生する最低 HR で割ることによって計算されます。 最後に、HUTT 中の 30:15 の比率は、30 秒の R-R 間隔を 15 秒の傾斜時の R-R 間隔で割ることによって計算されます。

iii. HUTT はベースラインで行われ、診断を確認し、POTS の重症度を評価します。 心拍数は、3 誘導心電図で継続的に記録されます。 ベースラインを 2 ～ 5 分間記録した後、患者を 70 度の角度に 10 分間傾けた後、仰臥位に戻してさらに 5 分間寝かせます。 血圧は、反対側の腕から 30 秒、1 分、2 分、5 分、7 分、10 分に手動で記録されます。 失神前症の症状および徴候は、試験期間中監視および記録されます。 ＨＵＴＴはまた、有効性を評価するために、各フェーズの終わりおよび研究の終わりに実施される（研究は合計４回）。

d.運動耐性:

研究対象者の身体/運動持久力は、参加者の身体能力に対する介入の効果を評価するために、ベースラインと研究の終わりに運動生理学者/リハビリテーションの専門家によって評価されます。 VO2max は、標準プロトコルを使用して計算されます - 測定された VO2max (ml/kg/分) を予測 VO2max で割って 100 を掛けます。

e.実験室調査

実験室調査は、以下に示すように、調査訪問中に実施されます。

血清アルブミン、電解質、全血球計算 (CBC)、ベースライン時および 2 週間ごとの d-ダイマー レベル (溶血、容量過負荷などを評価するため)各アームのベースライン、中間点 (2 週間)、および終了時の 24 時間の尿中ナトリウム排泄。

-女性のベースライン血清妊娠検査。

f.患者日記

患者は、OSGS および PHAQ -20 スケールを使用して症状の毎日の日記、およびスクリーニングおよび研究期間中の睡眠日記を維持するように求められます。 患者は、提供された血圧モニターを使用して起立性高血圧症の発生率を評価するために、仰臥位および起立性血圧の 1 日 2 回の乳製品を記録します。 研究参加者または輸液看護師によって報告された、アルブミン輸液に関連する可能性のある副作用が記録されます。

データ分析の計画

データ分析は、アルバータ大学の疫学調整および研究センター (EPICORE) との協力を通じて調達されます。

帰無仮説は、主要な結果の測定値、つまり ベースラインでの OSGS スコアは、研究のアクティブなアームの研究期間の終わりに統計的に異なることはありません。

一次統計分析では、対応のある t 検定を使用して、研究の各アームでベースラインと 4 週間の OSGS スコアを比較します。 二次分析は、HAQ-20スケールのスコアと同じ時点での頻脈の程度を比較する対応のあるt検定で実行されます。 反復測定分散分析（ANOVA）を使用して、研究期間中の患者の日記の機能スコアと睡眠スコアを比較します。 確率値

サンプルサイズの計算: 0.8 の検出力、0.7 の効果サイズ (パイロットデータから)、0.05 の有意水準でこの研究に必要な被験者の数は 15 です。 推定中退率は 15% (患者 2 人) で、必要な被験者の総数は 17 人です。

研究結果/期間の理論的根拠: 研究の各アームの期間と結果の尺度は、次の観察に基づいて決定されました。

1. 予備的な結果は、患者がアルブミン注入の数週間以内に症状の改善を示し始めることを示しています。 各研究アームの 4 週間の期間は、2 つの注入間の臨床的利点の違いを識別できる必要があります。
2. アルブミンの半減期を考慮すると、4週間のウォッシュアウト期間により、前の注入による残留効果なしにベースラインに完全に戻ることができます.
3. POTS に関する多くの研究では、治験薬の投与直後の心血管パラメータ、すなわち頻脈、一回拍出量などの一過性の変化が、POTS の改善の代理マーカーとして使用されています。 これらの生物学的マーカーだけでは必ずしも臨床的利益を反映するとは限らず、一次元的であり、多くの生理学的変数によって混乱しています。 それにもかかわらず、傾斜台試験での起立性頻脈の改善の程度は、副次的な結果の尺度として含まれています。
4. 一次および二次エンドポイントは、患者の症状と、持続的な期間にわたる全体的な機能スコアおよび起立性不耐症に対する介入の影響を組み込む包括的な評価に向けられています。 これらは間違いなくより堅牢であり、真の臨床状態を反映しています。