Une étude pour évaluer systématiquement l'efficacité et l'innocuité des perfusions intraveineuses d'albumine dans le POTS sévère

Objectif

Évaluer l'efficacité et l'innocuité des perfusions intraveineuses d'albumine à 5 % dans le syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS) sévère.

Hypothèse

Des perfusions périodiques d'albumine seront efficaces pour traiter les patients atteints du syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS) sévère

Justification

Le POTS se caractérise par une augmentation excessive de la fréquence cardiaque et des étourdissements en adoptant une posture droite, debout ou assise qui culmine parfois en syncope. La plupart des symptômes du POTS résultent d'un déconditionnement cardiovasculaire marqué et de l'activation des réponses sympathiques dues à l'hypoperfusion cérébrale. Les thérapies d'expansion du volume plasmatique sont l'un des piliers du traitement. Les perfusions salines chez les patients présentant une intolérance orthostatique sévère entraînent une amélioration symptomatique rapide mais transitoire pendant plusieurs heures. Les perfusions d'albumine humaine sont utilisées pour le remplacement/l'expansion du volume plasmatique et il a été démontré qu'elles améliorent considérablement le flux sanguin cérébral. Un petit sous-ensemble de patients souffrant de POTS sévère ont montré une réponse robuste au traitement hebdomadaire à l'albumine, soutenant l'hypothèse de l'investigateur selon laquelle des perfusions périodiques d'albumine apporteront un soulagement symptomatique significatif et durable aux patients atteints de POTS sévère. Cela augmenterait leur tolérance orthostatique et améliorerait leur capacité fonctionnelle sans les limitations et les effets secondaires associés aux autres thérapies.

Objectifs

Objectif principal:

Changement mesuré de la sévérité de l'intolérance orthostatique évaluée par les scores de l'échelle de notation des symptômes orthostatiques (OSGS) à 4 semaines dans chaque bras de l'étude.

Objectifs secondaires :

Changements mesurés dans le système d'information sur la mesure des résultats déclarés par les patients, questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ -20) du début à la fin de l'étude.

Degré d'amélioration par rapport au départ de la sévérité de la tachycardie et de la pression différentielle sur un HUTT de 10 minutes.

Épreuve d'effort : modification de la capacité d'exercice maximale des patients par rapport à la ligne de base en utilisant le pic de consommation d'oxygène (VO2).

Méthode/procédures de recherche

Durée de l'étude : 2 ans

Durée du sujet : 16 semaines ; 15 visites (+2 en option)

Il s'agit d'une étude pilote avec une conception randomisée en double aveugle, contrôlée et croisée.

Quinze patients atteints d'une forme neuropathique sévère de POTS primaire seront inscrits à la clinique autonome de l'hôpital de l'Université de l'Alberta (UAH) au cours de la période d'étude de deux ans.

Les patients éligibles recevront des perfusions intraveineuses hebdomadaires d'albumine à 5 % ou de solution saline en double aveugle pendant 4 semaines et passeront à l'autre perfusion pendant 4 semaines après une période de sevrage de 4 semaines.

Les participants devront tenir un journal quotidien de leurs symptômes pendant le dépistage, l'étude et les périodes de sevrage. Tout effet indésirable éventuel résultant des perfusions sera documenté.

Les mesures des résultats seront quantifiées à l'aide d'échelles de symptômes validées à la fin de chaque période d'étude et du pourcentage de réduction de la tachycardie par rapport au départ sur un test de table basculante effectué dans les trois jours suivant la fin de chaque bras d'étude.

Les sujets seront randomisés dans l'un des deux bras de traitement : un bras recevra 5 % d'albumine à une dose de 1 g/kg à administrer chaque semaine pendant 4 semaines et l'autre bras recevra une quantité égale en volume de solution saline hebdomadaire pendant 4 semaines. À la fin de cette période de traitement, les sujets subiront une période de sevrage de 4 semaines suivie d'un bras de traitement opposé de la première période d'étude. Dans ce protocole, chaque patient servira de son propre contrôle.

Procédures d'étude

1. Examen physique/neurologique

   Tous les patients subiront un examen physique/neurologique détaillé et des tests de laboratoire au moment de l'inscription et pendant l'étude.

2. Bilan cardiaque

   Tous les participants auront eu un ECG et un échocardiogramme. Sinon, un sera fait avant l'inscription.

3. Test autonome

Les patients subiront également des tests autonomes détaillés conformément aux protocoles de la clinique Mayo au départ, qui comprendront les tests suivants :

je. Un test quantitatif de réflexe sudomoteur axonal (test de sueur) sera effectué pour exclure une défaillance autonome comme cause d'intolérance orthostatique. Un test de sudation anormal dans le pied / la jambe est observé dans la forme neuropathique du POTS et suggère une implication sudomotrice sympathique postganglionnaire. Les réponses sudoripares seront enregistrées à partir de quatre sites cohérents (avant-bras gauche, jambe latérale proximale, jambe distale médiale et pied proximal). L'interprétation du test impliquera la comparaison des volumes de sueur observés (en nl/min) avec les normes basées sur l'âge et le sexe.

ii. Test cardiovasculaire (parasympathique) : La fonction parasympathique (cardiovagale) sera évaluée en mesurant la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) pendant la respiration profonde (DB), la manœuvre de Valsalva (VM) et le HUTT et les réponses par rapport à la normale basée sur l'âge. En bref, pendant le test DB, le patient effectuera des inspirations et des expirations profondes rythmées par une diode électroluminescente (DEL) oscillante. Les intervalles R-R de battement à battement seront enregistrés pendant chaque effort et la plage de VRC moyenne déterminée en faisant la moyenne des plus grandes différences R-R pendant cinq cycles consécutifs. Pendant la VM, les patients souffleront dans un tube à une pression constante pendant 15 secondes en décubitus dorsal. Le rapport de Valsalva (VR) sera calculé en divisant la FC maximale par la FC la plus basse survenant dans les 40 secondes après VM. Enfin, pendant le HUTT, le rapport 30:15 sera calculé en divisant l'intervalle R-R à 30 secondes par l'intervalle R-R à 15 secondes en position inclinée.

iii. Le HUTT sera effectué au départ pour confirmer le diagnostic et évaluer la gravité du POTS, c'est-à-dire la tachycardie orthostatique, la réduction de la pression différentielle, la syncope neurocardiogénique et dans les trois jours suivant la fin de chaque bras de l'étude. La fréquence cardiaque sera enregistrée en continu avec un ECG à 3 dérivations. Après un enregistrement de base pendant 2 à 5 minutes, les patients seront inclinés à un angle de 70 degrés pendant 10 minutes, après quoi les patients seront inclinés en position couchée pendant 5 minutes supplémentaires. Les pressions artérielles seront enregistrées manuellement à partir du bras opposé à 30 secondes, 1 minute, 2 minutes, 5 minutes, 7 minutes et 10 minutes. Les symptômes et les signes de présyncope seront surveillés et enregistrés pendant toute la durée du test. HUTT sera également effectué à la fin de chaque phase et à la fin de l'étude (pour un total de quatre études) pour évaluer l'efficacité.

ré. Tolérance à l'exercice :

L'endurance physique/d'exercice des sujets de l'étude sera évaluée par un physiologiste de l'exercice/spécialiste de la réadaptation au départ et à la fin de l'étude pour évaluer l'effet de l'intervention sur les capacités physiques des participants. La VO2max sera calculée à l'aide de protocoles standard : la VO2max mesurée (ml/kg/minute) divisée par la VO2max prévue multipliée par 100.

e. Enquêtes de laboratoire

Des investigations de laboratoire seront effectuées pendant les visites d'étude comme indiqué :

Albumine sérique, électrolytes, formule sanguine complète (CBC), taux de d-dimères au départ et toutes les deux semaines (pour évaluer l'hémolyse, la surcharge volémique, etc.) Taux de catécholamines plasmatiques en position couchée et debout au départ et à la fin de l'étude (pour évaluer le tonus sympathique) Excrétion urinaire de sodium sur 24 heures au départ, à mi-parcours (2 semaines) et à la fin de chaque bras.

- Test de grossesse sérique de base chez les femmes.

F. Journaux des patients

Les patients seront invités à tenir un journal quotidien de leurs symptômes à l'aide des échelles OSGS et PHAQ -20, et des journaux de sommeil pendant les périodes de dépistage et d'étude. Les patients enregistreront une laiterie deux fois par jour des pressions artérielles en décubitus dorsal et orthostatique pour évaluer l'incidence de toute hypertension orthostatique à l'aide des tensiomètres fournis. Tous les effets indésirables possibles associés aux perfusions d'albumine signalés par les participants à l'étude ou les infirmières en perfusion seront notés.

Planifier l'analyse des données

L'analyse des données sera obtenue en collaboration avec le Centre de coordination et de recherche en épidémiologie (EPICORE) de l'Université de l'Alberta.

L'hypothèse nulle est que la principale mesure de résultat, c'est-à-dire Les scores OSGS au départ ne seraient pas statistiquement différents à la fin de la période d'étude dans le bras actif de l'étude.

Pour l'analyse statistique principale, nous utiliserons un test t apparié pour comparer les scores OSGS au départ et à 4 semaines dans chaque bras de l'étude. Des analyses secondaires seront effectuées avec un test t apparié comparant les scores sur les échelles HAQ-20 et le degré de tachycardie aux mêmes moments. L'analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) sera utilisée pour comparer les scores fonctionnels et de sommeil dans les journaux des patients au cours de la période d'étude. Valeurs de probabilité

Calcul de la taille de l'échantillon : le nombre de sujets nécessaires pour cette étude avec une puissance de 0,8, une taille d'effet de 0,7 (à partir de données pilotes) et un niveau de signification de 0,05 est de 15. Avec un taux d'abandon estimé à 15 % (2 patients), le nombre total de sujets requis est de 17.

Résultat/durée de l'étude Justification : La durée de chaque bras de l'étude et les mesures des résultats ont été déterminées sur la base des observations suivantes :

1. Les résultats préliminaires indiquent que les patients commencent à montrer une amélioration symptomatique quelques semaines après les perfusions d'albumine. La durée de quatre semaines pour chaque bras d'étude devrait permettre de discerner les différences de bénéfice clinique entre les deux perfusions.
2. Compte tenu de la demi-vie de l'albumine, une semaine de période de sevrage de quatre semaines devrait permettre un retour complet à la ligne de base sans aucun effet résiduel de la perfusion précédente.
3. De nombreuses études sur le POTS ont utilisé des modifications transitoires des paramètres cardiovasculaires, c'est-à-dire la tachycardie, le volume systolique, etc. immédiatement après l'administration du médicament à l'étude comme marqueurs de substitution de l'amélioration du POTS. Ces marqueurs biologiques seuls ne reflètent pas nécessairement un bénéfice clinique, sont unidimensionnels et sont confondus par un certain nombre de variables physiologiques. Néanmoins, le degré d'amélioration de la tachycardie orthostatique lors des tests sur table basculante a été inclus comme critère de jugement secondaire.
4. Les critères d'évaluation primaires et secondaires sont orientés vers une évaluation globale qui intègre les symptômes des patients et l'impact de l'intervention sur les scores fonctionnels globaux et l'intolérance orthostatique sur une période prolongée. Celles-ci sont incontestablement plus robustes et reflètent le véritable état clinique.