Studie k systematickému hodnocení účinnosti a bezpečnosti intravenózních infuzí albuminu u těžkých POTS

Účel

Posoudit účinnost a bezpečnost intravenózních infuzí 5% albuminu u těžkého syndromu posturální ortostatické tachykardie (POTS).

Hypotéza

Periodické infuze albuminu budou účinné při léčbě pacientů se závažným syndromem posturální ortostatické tachykardie (POTS)

Odůvodnění

POTS je charakterizován nadměrným zvýšením srdeční frekvence a točením hlavy při zaujímání vzpřímené polohy, stání nebo sezení, které občas vyvrcholí synkopou. Většina symptomů POTS je výsledkem výrazné kardiovaskulární dekondice a aktivace sympatických odpovědí v důsledku mozkové hypoperfuze. Terapie zvyšující objem plazmy jsou jedním z hlavních pilířů léčby. Infuze fyziologického roztoku u pacientů s těžkou ortostatickou intolerancí vedou k rychlému, ale přechodnému symptomatickému zlepšení trvajícímu několik hodin. Infuze lidského albuminu se používají k náhradě/expanzi objemu plazmy a bylo prokázáno, že významně zlepšují průtok krve mozkem. Malá podskupina pacientů trpících závažným POTS prokázala silnou odezvu na týdenní léčbu albuminem, což podporuje hypotézu výzkumníka, že periodické infuze albuminu poskytnou významnou a trvalou symptomatickou úlevu pacientům s těžkým POTS. To by zvýšilo jejich ortostatickou toleranci a zlepšilo funkční kapacitu bez omezení a vedlejších účinků spojených s jinými terapiemi.

Cíle

Primární cíl:

Měřená změna v závažnosti ortostatické intolerance hodnocená skóre ortostatické škály symptomů (OSGS) po 4 týdnech v každém rameni studie.

Sekundární cíle:

Naměřené změny v informačním systému měření výsledků hlášených pacientem, dotazník pro hodnocení zdraví (HAQ -20) od výchozího stavu do konce studie.

Stupeň zlepšení od výchozí hodnoty v závažnosti tachykardie a pulzního tlaku na 10minutové HUTT.

Zátěžové testování: Změna maximální zátěžové kapacity pacientů oproti výchozí hodnotě pomocí maximální spotřeby kyslíku (VO2).

Metoda/Postupy výzkumu

Délka studia: 2 roky

Délka předmětu: 16 týdnů; 15 návštěv (+2 volitelné)

Toto je pilotní studie s randomizovaným dvojitě zaslepeným, kontrolovaným a zkříženým designem.

Z autonomní kliniky University of Alberta Hospital (UAH) bude během dvouletého studijního období zařazeno 15 pacientů s těžkou neuropatickou formou primárního POTS.

Způsobilí pacienti budou dostávat týdenní intravenózní infuze 5% albuminu nebo fyziologického roztoku dvojitě zaslepeným způsobem po dobu 4 týdnů a přejdou na další infuzi po dobu 4 týdnů po 4týdenním vymývacím období.

Účastníci budou muset vést denní deník svých symptomů během screeningu, studie a vymývacích období. Jakékoli možné nepříznivé účinky v důsledku infuzí budou zdokumentovány.

Výsledky měření budou kvantifikovány pomocí validovaných škál symptomů na konci každého období studie a procentuální snížení tachykardie od výchozí hodnoty při testu naklápěcím stole provedeném do tří dnů po dokončení každého ramene studie.

Subjekty budou randomizovány do jednoho ze dvou léčebných ramen: jedno rameno bude dostávat 5% albumin v dávce 1 g/kg podávané týdně po dobu 4 týdnů a druhé rameno bude dostávat stejné množství na objemovém základě fyziologického roztoku týdně pro 4 týdny. Na konci tohoto léčebného období podstoupí subjekty 4týdenní vymývací období následované opačným léčebným ramenem z prvního studijního období. V tomto protokolu bude každý pacient sloužit jako jeho vlastní kontrola.

Studijní postupy

1. Fyzikální/neurologické vyšetření

   Všichni pacienti podstoupí podrobné fyzikální/neurologické vyšetření a laboratorní testování v době zařazení a během studie.

2. Srdeční cvičení

   Všichni účastníci budou mít EKG a echokardiogram. Pokud ne, jeden bude proveden před zápisem.

3. Autonomní testování

Pacienti také na začátku podstoupí podrobné autonomní testování podle protokolů Mayo Clinic, které bude zahrnovat následující testy:

i. Bude proveden kvantitativní sudomotorický test axonového reflexu (testování potu), aby se vyloučilo autonomní selhání jako příčina ortostatické intolerance. Abnormální potní test na chodidle/nohách je pozorován u neuropatické formy POTS a naznačuje postgangliové sympatické sudomotorické postižení. Odezvy potu budou zaznamenávány ze čtyř konzistentních míst (levé předloktí, proximální laterální noha, mediální distální noha a proximální noha). Interpretace testu bude zahrnovat srovnání pozorovaných objemů potu (v nl/min) s věkovými a genderovými normami.

ii. Kardiovagální (parasympatické) testování: Parasympatická (kardiovagální) funkce bude hodnocena měřením variability srdeční frekvence (HRV) během hlubokého dýchání (DB), Valsalvova manévru (VM) a HUTT a odezvy ve srovnání s normou založenou na věku. Stručně řečeno, během DB testu bude pacient provádět hluboké nádechy a výdechy stimulované oscilující světelnou diodou (LED). Intervaly R-R od úderu k úderu budou zaznamenávány během každého úsilí a střední rozsah HRV se určí zprůměrováním největších rozdílů R-R v pěti po sobě jdoucích cyklech. Během VM budou pacienti vleže na zádech foukat do zkumavky konstantním tlakem po dobu 15 sekund. Valsalvův poměr (VR) bude vypočítán vydělením maximální HR nejnižší HR, ke které dojde do 40 sekund po VM. Nakonec během HUTT bude poměr 30:15 vypočítán dělením intervalu R-R na 30 sekund k intervalu R-R na 15 sekund při naklonění.

iii. HUTT bude provedeno na začátku pro potvrzení diagnózy a pro posouzení závažnosti POTS, tj. ortostatické tachykardie, snížení pulzního tlaku, neurokardiogenní synkopy a do tří dnů od konce každého ramene studie. Srdeční frekvence bude nepřetržitě zaznamenávána pomocí 3svodového EKG. Po základním záznamu po dobu 2-5 minut budou pacienti nakloněni do úhlu 70 stupňů po dobu 10 minut, poté budou pacienti na dalších 5 minut nakloněni zpět do polohy vleže. Krevní tlaky budou ručně zaznamenávány z opačné paže po 30 sekundách, 1 minutě, 2 minutách, 5 minutách, 7 minutách a 10 minutách. Příznaky a známky presynkopy budou monitorovány a zaznamenávány po celou dobu trvání testu. HUTT se také provede na konci každé fáze a na konci studie (u studie celkem čtyřikrát), aby se vyhodnotila účinnost.

d. Tolerance cvičení:

Fyzická/cvičební vytrvalost studovaných subjektů bude hodnocena fyziologem/rehabilitačním specialistou na začátku a na konci studie, aby se posoudil účinek intervence na fyzické schopnosti účastníků. VO2max bude vypočítána pomocí standardních protokolů – naměřená VO2max (ml/kg/minuta) dělená předpokládanou VO2max vynásobená 100.

E. Laboratorní vyšetření

Během studijních návštěv budou provedena laboratorní vyšetření, jak je ukázáno:

Sérový albumin, elektrolyty, kompletní krevní obraz (CBC), hladiny d-dimerů na začátku a každé dva týdny (k posouzení hemolýzy, objemového přetížení atd.) Hladiny katecholaminů v plazmě vleže a ve stoje na začátku a na konci studie (k posouzení tonusu sympatiku) 24hodinové vylučování sodíku močí na začátku, uprostřed (2 týdny) a na konci každého ramene.

- Základní těhotenský test v séru u žen.

F. Deníky pacienta

Pacienti budou požádáni, aby si vedli denní deník svých symptomů pomocí škál OSGS a PHAQ -20 a spánkové deníky během screeningu a období studie. Pacienti budou zaznamenávat měření krevního tlaku vleže na zádech a ortostatický krevní tlak dvakrát denně, aby bylo možné posoudit výskyt jakékoli ortostatické hypertenze pomocí dodaných monitorů krevního tlaku. Budou zaznamenány všechny možné nežádoucí účinky spojené s infuzemi albuminu, které nahlásili účastníci studie nebo infuzní sestry.

Plán pro analýzu dat

Analýza dat bude zajištěna ve spolupráci s Epidemiology Coordination and Research Center (EPICORE) na University of Alberta.

Nulová hypotéza je, že primární výsledná míra, tj. Skóre OSGS na začátku studie by se na konci období studie v aktivní větvi studie statisticky nelišilo.

Pro primární statistickou analýzu použijeme párový t-test k porovnání skóre OSGS na začátku a po 4 týdnech v každé větvi studie. Sekundární analýzy budou provedeny pomocí párového t-testu srovnávajícího skóre na stupnici HAQ-20 a stupeň tachykardie ve stejných časových bodech. Analýza rozptylu opakovaných měření (ANOVA) bude použita k porovnání funkčního a spánkového skóre v denících pacientů během sledovaného období. Pravděpodobnostní hodnoty

Výpočet velikosti vzorku: Počet subjektů potřebných pro tuto studii s mocninou 0,8, velikostí účinku 0,7 (z pilotních dat) a hladinou významnosti 0,05 je 15. Při odhadované míře předčasného ukončení léčby 15 % (2 pacienti) je celkový počet požadovaných subjektů 17.

Zdůvodnění výsledku/doby trvání studie: Doba trvání každého ramene studie a měření výsledku byly stanoveny na základě následujících pozorování:

1. Předběžné výsledky naznačují, že pacienti začnou vykazovat symptomatické zlepšení během několika týdnů po infuzích albuminu. Čtyřtýdenní trvání pro každé rameno studie by mělo být schopné rozpoznat rozdíly v klinickém přínosu mezi dvěma infuzemi.
2. S ohledem na poločas albuminu by čtyřtýdenní vymývací období mělo umožnit úplný návrat k výchozí hodnotě bez jakýchkoli reziduálních účinků z předchozí infuze.
3. Mnoho studií u POTS používá přechodné změny kardiovaskulárních parametrů, tj. tachykardie, tepový objem atd. bezprostředně po podání studovaného léčiva jako náhradní markery zlepšení u POTS. Tyto biologické markery samy o sobě nemusí nutně odrážet klinický přínos, jsou jednorozměrné a jsou ovlivněny řadou fyziologických proměnných. Nicméně stupeň zlepšení ortostatické tachykardie při testování na naklápěcím stole byl zahrnut jako sekundární výstupní měřítko.
4. Primární a sekundární koncové body jsou zaměřeny na globální hodnocení, které zahrnuje symptomy pacientů a dopad intervence na celkové funkční skóre a ortostatickou intoleranci po delší dobu. Ty jsou nepochybně robustnější a odrážejí skutečný klinický stav.