一项系统评估静脉输注白蛋白在严重 POTS 中的疗效和安全性的研究

目的

评估静脉输注 5% 白蛋白治疗严重体位性心动过速综合征 (POTS) 的疗效和安全性。

假设

定期输注白蛋白可有效治疗严重体位性心动过速综合征 (POTS) 患者

理由

POTS 的特征是在采取直立姿势、站立或坐姿时心率过度增加和头晕，有时最终会导致晕厥。 POTS 的大多数症状是由显着的心血管功能失调和脑灌注不足引起的交感神经反应激活引起的。 血浆扩容疗法是主要的治疗方法之一。 严重直立性不耐受患者的生理盐水输注会导致持续数小时的快速但短暂的症状改善。 人白蛋白输注用于血浆容量替代/扩张，并已显示可显着改善脑血流量。 一小部分患有严重 POTS 的患者对每周白蛋白治疗表现出强烈的反应，支持研究者的假设，即定期输注白蛋白将为患有严重 POTS 的患者提供显着和持续的症状缓解。 这将增加他们的直立耐受力并提高功能能力，而不会出现与其他疗法相关的限制和副作用。

目标

主要目标：

在研究的每组中，在 4 周时通过直立症状分级量表 (OSGS) 评分评估的直立不耐受严重程度的测量变化。

次要目标：

从基线到研究结束，患者报告结果测量信息系统、健康评估问卷 (HAQ -20) 的测量变化。

10 分钟 HUTT 心动过速和脉压严重程度相对于基线的改善程度。

运动测试：使用峰值耗氧量 (VO2)，患者的最大运动能力相对于基线的变化。

研究方法/程序

学习时间：2年

科目持续时间：16周； 15 次访问（+2 次可选）

这是一项采用随机双盲、对照和交叉设计的试点研究。

在为期两年的研究期间，将从阿尔伯塔大学医院 (UAH) 自主神经诊所招募 15 名患有严重神经病性原发性 POTS 的患者。

符合条件的患者将以双盲方式每周接受 5% 白蛋白或盐水的静脉输注，持续 4 周，并在中间的 4 周清除期后交叉至另一种输注 4 周。

参与者将被要求在筛选、研究和清除期间每天记录他们的症状。 将记录任何可能因输注而产生的不利影响。

结果测量将在每个研究期结束时使用经过验证的症状量表进行量化，并且在每个研究组完成后三天内进行的倾斜台测试中心动过速相对于基线的减少百分比。

受试者将被随机分配到两个治疗组之一：一个组将接受 5% 的白蛋白，剂量为 1 gm/kg，每周给予 4 周，另一组每周接受等量的生理盐水，持续 4 周4周。 在此治疗期结束时，受试者将经历 4 周的清除期，然后进行与第一个研究期相反的治疗组。 在这个协议中，每个病人都将作为他们自己的控制。

学习程序

1. 身体/神经检查

   所有患者将在入组时和研究期间接受详细的身体/神经检查和实验室测试。

2. 心脏检查

   所有参与者都将进行心电图和超声心动图检查。 如果没有，将在注册前完成。

3. 自主测试

患者还将根据 Mayo Clinic 协议在基线时接受详细的自主神经测试，其中包括以下测试：

一世。将进行定量催汗轴突反射测试（汗液测试）以排除自主神经衰竭作为直立性不耐受的原因。 在 POTS 的神经性形式中观察到脚/腿的异常汗液试验，并提示神经节后交感神经泌汗运动受累。 将从四个一致的部位（左前臂、近侧外侧腿、内侧远侧腿和近侧脚）记录出汗反应。 测试解释将涉及观察到的汗液量（以 nl/min 为单位）与基于年龄和性别的标准的比较。

二.心脏迷走神经（副交感神经）测试：副交感神经（心脏迷走神经）功能将通过测量深呼吸 (DB)、Valsalva 动作 (VM) 和 HUTT 期间的心率变异性 (HRV) 以及与基于年龄的正常人相比的反应来评估。 简而言之，在 DB 测试期间，患者将根据振荡发光二极管 (LED) 的节奏进行深吸气和呼气。 在每次努力期间将记录逐拍 R-R 间隔，并通过平均五个连续周期的最大 R-R 差异来确定平均 HRV 范围。 在 VM 期间，患者将在仰卧时以恒定压力向管中吹气 15 秒。 Valsalva 比率 (VR) 将通过最大 HR 除以 VM 后 40 秒内发生的最低 HR 来计算。 最后，在 HUTT 期间，30:15 的比率将通过将 30 秒的 R-R 间隔除以倾斜时 15 秒的 R-R 间隔来计算。

三. HUTT 将在基线时进行，以确认诊断并评估 POTS 的严重程度，即直立性心动过速、脉压降低、神经心源性晕厥，并在研究的每组结束后三天内进行。 将使用 3 导联心电图连续记录心率。 基线记录 2-5 分钟后，患者将倾斜至 70 度角 10 分钟，之后患者将向后仰卧位再躺 5 分钟。 将在30秒、1分钟、2分钟、5分钟、7分钟和10分钟从对侧手臂手动记录血压。 在整个测试期间将监测和记录先兆晕厥的症状和体征。 HUTT 也将在每个阶段结束时和研究结束时进行（总共四次研究）以评估疗效。

d.运动耐受性：

研究对象的身体/运动耐力将由运动生理学家/康复专家在基线和研究结束时进行评估，以评估干预对参与者身体能力的影响。 VO2max 将使用标准协议计算 - 测量的 VO2max（毫升/千克/分钟）除以预测的 VO2max 乘以 100。

e.实验室调查

实验室调查将在研究访问期间进行，如下所示：

血清白蛋白、电解质、全血细胞计数 (CBC)、基线和每两周一次的 d-二聚体水平（以评估溶血、容量超负荷等） 基线和研究结束时的仰卧和站立血浆儿茶酚胺水平（以评估交感神经张力）基线、中点（2 周）和每组结束时的 24 小时尿钠排泄。

- 女性基线血清妊娠试验。

F。病人日记

将要求患者使用 OSGS 和 PHAQ -20 量表每天记录他们的症状，并在筛选和研究期间记录睡眠日记。 患者将每天记录两次仰卧位和直立位血压，以使用提供的血压监测器评估任何直立性高血压的发生率。 将记录研究参与者或输液护士报告的与白蛋白输液相关的任何可能的不良反应。

数据分析计划

数据分析将通过与阿尔伯塔大学流行病学协调和研究中心 (EPICORE) 的合作进行。

零假设是主要结果测量，即 在研究的活跃组中，基线的 OSGS 分数在研究期结束时不会有统计学差异。

对于主要统计分析，我们将使用配对 t 检验来比较研究各组在基线和 4 周时的 OSGS 分数。 二次分析将通过配对 t 检验进行，比较 HAQ-20 量表的分数和同一时间点的心动过速程度。 重复测量方差分析 (ANOVA) 将用于比较研究期间患者日记中的功能和睡眠评分。 概率值

样本量计算：本研究所需的受试者数量，功效为 0.8，效应量为 0.7（来自试点数据），显着性水平为 0.05，为 15。 估计辍学率为 15%（2 名患者），因此所需的受试者总数为 17。

研究结果/持续时间的基本原理：研究的每个组的持续时间和结果测量是根据以下观察结果确定的：

1. 初步结果表明，患者在输注白蛋白后几周内开始出现症状改善。 每个研究组为期 4 周的持续时间应该能够辨别两种输液之间的临床益处差异。
2. 考虑到白蛋白的半衰期，为期 4 周的清除期一周应该可以完全恢复到基线，而不会因之前的输注而产生任何残留影响。
3. 许多关于 POTS 的研究使用研究药物给药后心血管参数（即心动过速、每搏输出量等）的瞬时变化作为 POTS 改善的替代标志。 这些生物标志物本身不一定反映临床益处，它们是一维的并且被许多生理变量混淆。 尽管如此，倾斜台试验中体位性心动过速的改善程度已作为次要结果指标包括在内。
4. 主要和次要终点旨在进行综合评估，综合评估患者的症状以及干预对持续一段时间内整体功能评分和直立性不耐受的影响。 这些无疑更可靠，更能反映真实的临床状态。