Исследование для систематической оценки эффективности и безопасности внутривенных инфузий альбумина при тяжелых формах СПОТ

Цель

Оценить эффективность и безопасность внутривенных инфузий 5% альбумина при тяжелом синдроме постуральной ортостатической тахикардии (СПОТ).

Гипотеза

Периодические инфузии альбумина будут эффективны при лечении пациентов с тяжелым синдромом постуральной ортостатической тахикардии (СПОТ).

Обоснование

POTS характеризуется чрезмерным увеличением частоты сердечных сокращений и головокружением при принятии вертикального положения, стоя или сидя, что иногда завершается обмороком. Большинство симптомов POTS являются результатом выраженного сердечно-сосудистого ухудшения и активации симпатических реакций вследствие церебральной гипоперфузии. Терапия, увеличивающая объем плазмы, является одним из основных методов лечения. Инфузии солевого раствора у пациентов с тяжелой ортостатической непереносимостью приводят к быстрому, но преходящему симптоматическому улучшению, длящемуся несколько часов. Инфузии человеческого альбумина используются для замещения/увеличения объема плазмы, и было показано, что они значительно улучшают мозговой кровоток. Небольшая часть пациентов, страдающих тяжелой формой СПОТ, показала устойчивый ответ на еженедельную терапию альбумином, что подтверждает гипотезу исследователей о том, что периодические инфузии альбумина обеспечивают значительное и устойчивое симптоматическое облегчение у пациентов с тяжелой формой СПОТ. Это повысит их ортостатическую толерантность и улучшит функциональные возможности без ограничений и побочных эффектов, связанных с другими методами лечения.

Цели

Основная цель:

Измеренное изменение тяжести ортостатической непереносимости, оцениваемое по шкале оценки ортостатических симптомов (OSGS) через 4 недели в каждой группе исследования.

Второстепенные цели:

Измеренные изменения в информационной системе оценки исходов, сообщаемых пациентами, вопроснике оценки состояния здоровья (HAQ-20) от исходного уровня до конца исследования.

Степень улучшения тяжести тахикардии и пульсового давления по сравнению с исходным уровнем на 10-минутном HUTT.

Тестирование с физической нагрузкой: изменение максимальной переносимости физической нагрузки пациентов по сравнению с исходным уровнем с использованием пикового потребления кислорода (VO2).

Метод исследования/процедуры

Продолжительность обучения: 2 года

Продолжительность предмета: 16 недель; 15 посещений (+2 по желанию)

Это пилотное исследование с рандомизированным двойным слепым, контролируемым и перекрестным дизайном.

Пятнадцать пациентов с тяжелой нейропатической формой первичной POTS будут зачислены из Автономной клиники Университета Альберты (UAH) в течение двухлетнего периода исследования.

Подходящие пациенты будут получать еженедельные внутривенные инфузии 5% альбумина или физиологического раствора двойным слепым методом в течение 4 недель и будут переведены на другие инфузии в течение 4 недель после промежуточного 4-недельного периода вымывания.

Участники должны будут вести ежедневный дневник своих симптомов во время скрининга, исследования и периода вымывания. Любые возможные побочные эффекты в результате инфузий будут задокументированы.

Показатели результатов будут количественно оцениваться с использованием утвержденных шкал симптомов в конце каждого периода исследования и процентного снижения тахикардии по сравнению с исходным уровнем в тесте наклонного стола, выполненном в течение трех дней после завершения каждой группы исследования.

Субъекты будут рандомизированы в одну из двух групп лечения: одна группа будет получать 5% альбумин в дозе 1 г/кг еженедельно в течение 4 недель, а другая группа будет получать равное количество физиологического раствора в пересчете на объем еженедельно в течение 4 недели. В конце этого периода лечения субъекты пройдут 4-недельный период вымывания, за которым следует группа лечения, противоположная первому периоду исследования. В этом протоколе каждый пациент будет служить своим собственным контролем.

Процедуры исследования

1. Физическое/неврологическое обследование

   Все пациенты будут проходить подробное физическое/неврологическое обследование и лабораторные анализы во время регистрации и во время исследования.

2. Кардиологическое обследование

   Всем участникам сделают ЭКГ и эхокардиограмму. Если нет, то это будет сделано до регистрации.

3. Автономное тестирование

Пациенты также будут проходить детальное вегетативное тестирование в соответствии с протоколами клиники Майо на исходном уровне, которое будет включать следующие тесты:

я. Чтобы исключить вегетативную недостаточность как причину ортостатической непереносимости, будет проведен количественный тест на судомоторный аксон-рефлекс (анализ пота). Аномальный тест пота в стопе/голени наблюдается при нейропатической форме POTS и свидетельствует о вовлечении постганглионарной симпатической судомоторной системы. Реакцию потоотделения будут регистрировать в четырех последовательных местах (левое предплечье, проксимально-латеральная часть ноги, медиально-дистальная часть ноги и проксимальная часть стопы). Интерпретация теста будет включать сравнение наблюдаемых объемов пота (в нл/мин) с возрастными и гендерными нормами.

II. Кардиовагальное (парасимпатическое) тестирование. Парасимпатическую (кардиовагальную) функцию оценивают путем измерения вариабельности сердечного ритма (ВСР) во время глубокого дыхания (ГД), маневра Вальсальвы (ВМ) и HUTT, а также реакции по сравнению с возрастной нормой. Вкратце, во время теста DB пациент будет выполнять глубокие вдохи и выдохи, синхронизированные с колеблющимся светоизлучающим диодом (LED). Интервалы R-R от удара к удару будут записываться во время каждого усилия, а средний диапазон ВСР определяется путем усреднения наибольших различий R-R в течение пяти последовательных циклов. Во время ВМ пациенты будут дуть в трубку при постоянном давлении в течение 15 секунд в положении лежа на спине. Коэффициент Вальсальвы (VR) будет рассчитываться путем деления максимальной ЧСС на самую низкую ЧСС, возникающую в течение 40 секунд после VM. Наконец, во время HUTT соотношение 30:15 будет рассчитано путем деления интервала R-R в 30 секунд на интервал R-R в 15 секунд в наклоне.

III. HUTT будет проводиться на исходном уровне для подтверждения диагноза и оценки тяжести POTS, т. е. ортостатической тахикардии, снижения пульсового давления, нейрокардиогенного обморока, и в течение трех дней после окончания каждой группы исследования. Частота сердечных сокращений будет непрерывно записываться с помощью ЭКГ в 3 отведениях. После записи исходного уровня в течение 2-5 минут пациенты будут наклонены под углом 70 градусов на 10 минут, после чего пациенты будут откинуты назад в положение лежа на спине еще на 5 минут. Артериальное давление будет записываться вручную на противоположной руке через 30 секунд, 1 минуту, 2 минуты, 5 минут, 7 минут и 10 минут. Симптомы и признаки предобморочного состояния будут контролироваться и регистрироваться на протяжении всего теста. HUTT также будет проводиться в конце каждой фазы и в конце исследования (всего четыре исследования) для оценки эффективности.

д. Переносимость упражнений:

Физическая выносливость/выносливость участников исследования будет оцениваться физиологом/специалистом по реабилитации на исходном уровне и в конце исследования для оценки влияния вмешательства на физические способности участников. VO2max будет рассчитываться с использованием стандартных протоколов: измеренное значение VO2max (мл/кг/минута) разделить на прогнозируемое значение VO2max, умноженное на 100.

е. Лабораторные исследования

Лабораторные исследования будут проводиться во время учебных визитов, как показано:

Сывороточный альбумин, электролиты, общий анализ крови (CBC), уровни d-димера в начале исследования и каждые две недели (для оценки гемолиза, объемной перегрузки и т. д.) Уровни катехоламинов в плазме в положении лежа и стоя в начале исследования и в конце исследования (для оценки симпатического тонуса) 24-часовая экскреция натрия с мочой на исходном уровне, в середине (2 недели) и в конце каждой группы.

- Базовый сывороточный тест на беременность у женщин.

ф. Дневники пациентов

Пациентов попросят вести ежедневный дневник своих симптомов с использованием шкал OSGS и PHAQ-20, а также дневники сна во время скрининга и периодов исследования. Пациенты будут дважды в день записывать молочные показатели артериального давления в положении лежа на спине и в ортостатическом положении, чтобы оценить частоту возникновения любой ортостатической гипертензии с использованием предоставленных мониторов артериального давления. Будут отмечены любые возможные побочные эффекты, связанные с инфузиями альбумина, о которых сообщают участники исследования или медсестры, проводящие инфузии.

План анализа данных

Анализ данных будет осуществляться в сотрудничестве с Координационным и исследовательским центром эпидемиологии (EPICORE) Университета Альберты.

Нулевая гипотеза состоит в том, что первичная мера результата, т.е. Показатели OSGS на исходном уровне не будут статистически отличаться в конце периода исследования в активной группе исследования.

Для первичного статистического анализа мы будем использовать парный t-критерий для сравнения показателей OSGS на исходном уровне и через 4 недели в каждой группе исследования. Вторичный анализ будет выполняться с помощью парного t-критерия, сравнивающего баллы по шкалам HAQ-20 и степень тахикардии в одни и те же моменты времени. Дисперсионный анализ повторных измерений (ANOVA) будет использоваться для сравнения функциональных показателей и показателей сна в дневниках пациентов за период исследования. Значения вероятности

Расчет размера выборки: количество субъектов, необходимых для этого исследования, со степенью 0,8, величиной эффекта 0,7 (из экспериментальных данных) и уровнем значимости 0,05 составляет 15. При предполагаемом уровне отсева 15% (2 пациента) общее количество требуемых субъектов составляет 17.

Результат/продолжительность исследования. Обоснование. Продолжительность каждой группы исследования и показатели результатов были определены на основе следующих наблюдений:

1. Предварительные результаты показывают, что у пациентов начинается симптоматическое улучшение в течение нескольких недель после инфузии альбумина. Четырехнедельная продолжительность для каждой исследовательской группы должна позволить выявить различия в клинической пользе между двумя инфузиями.
2. Учитывая период полувыведения альбумина, четырехнедельный период вымывания в неделю должен позволить полностью вернуться к исходному уровню без каких-либо остаточных эффектов от предыдущей инфузии.
3. Во многих исследованиях POTS использовались преходящие изменения сердечно-сосудистых параметров, т. е. тахикардия, ударный объем и т. д., сразу после введения исследуемого препарата в качестве суррогатных маркеров улучшения состояния при POTS. Эти биологические маркеры сами по себе не обязательно отражают клиническую пользу, являются одномерными и смешиваются с рядом физиологических переменных. Тем не менее, степень улучшения ортостатической тахикардии при тестировании наклонным столом была включена в качестве вторичного критерия исхода.
4. Первичные и вторичные конечные точки ориентированы на глобальную оценку, которая включает симптомы пациентов и влияние вмешательства на общие функциональные показатели и ортостатическую непереносимость в течение длительного периода. Они бесспорно более надежны и отражают истинное клиническое состояние.