Un estudio para evaluar sistemáticamente la eficacia y la seguridad de las infusiones de albúmina intravenosa en POTS graves

Objetivo

Evaluar la eficacia y la seguridad de las infusiones intravenosas de albúmina al 5% en el síndrome de taquicardia ortostática postural grave (POTS).

Hipótesis

Las infusiones periódicas de albúmina serán eficaces en el tratamiento de pacientes con síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) grave

Justificación

El POTS se caracteriza por un aumento excesivo de la frecuencia cardíaca y mareos al adoptar una postura erguida, de pie o sentado, que en ocasiones culmina en síncope. La mayoría de los síntomas de POTS resultan del desacondicionamiento cardiovascular marcado y la activación de las respuestas simpáticas debido a la hipoperfusión cerebral. Las terapias de expansión del volumen plasmático son uno de los pilares del tratamiento. Las infusiones de solución salina en pacientes con intolerancia ortostática severa conducen a una mejoría sintomática rápida pero transitoria que dura varias horas. Las infusiones de albúmina humana se utilizan para la reposición/expansión del volumen plasmático y se ha demostrado que mejoran significativamente el flujo sanguíneo cerebral. Un pequeño subgrupo de pacientes que padecen POTS grave ha mostrado una respuesta sólida a la terapia semanal con albúmina, lo que respalda la hipótesis del investigador de que las infusiones periódicas de albúmina proporcionarán un alivio sintomático significativo y sostenido a los pacientes con POTS grave. Esto aumentaría su tolerancia ortostática y mejoraría la capacidad funcional sin las limitaciones y efectos secundarios asociados con otras terapias.

Objetivos

Objetivo primario:

Cambio medido en la gravedad de la intolerancia ortostática evaluada por las puntuaciones de la Escala de clasificación de síntomas ortostáticos (OSGS) a las 4 semanas en cada brazo del estudio.

Objetivos secundarios:

Cambios medidos en el Sistema de información de medición de resultados informados por el paciente, Cuestionario de evaluación de la salud (HAQ -20) desde el inicio hasta el final del estudio.

Grado de mejora desde el inicio en la gravedad de la taquicardia y la presión del pulso en un HUTT de 10 minutos.

Prueba de ejercicio: cambio en la capacidad máxima de ejercicio de los pacientes desde el inicio utilizando el consumo máximo de oxígeno (VO2).

Método/procedimientos de investigación

Duración del estudio: 2 años

Duración del tema: 16 semanas; 15 visitas (+2 opcionales)

Este es un estudio piloto con un diseño aleatorizado, doble ciego, controlado y cruzado.

Quince pacientes con forma neuropática grave de POTS primario serán inscritos en la Clínica Autonómica del Hospital de la Universidad de Alberta (UAH) durante el período de estudio de dos años.

Los pacientes elegibles recibirán infusiones intravenosas semanales de albúmina al 5 % o solución salina de forma doble ciego durante 4 semanas y pasarán a la otra infusión durante 4 semanas después de un período de lavado intermedio de 4 semanas.

Se requerirá que los participantes mantengan un diario de sus síntomas durante la selección, el estudio y los períodos de lavado. Se documentará cualquier posible efecto adverso como resultado de las infusiones.

Las medidas de resultado se cuantificarán utilizando escalas de síntomas validadas al final de cada período de estudio y el porcentaje de reducción de taquicardia desde el inicio en la prueba de la mesa basculante realizada dentro de los tres días posteriores a la finalización de cada brazo del estudio.

Los sujetos serán aleatorizados a uno de los dos brazos de tratamiento: un brazo recibirá albúmina al 5 % en una dosis de 1 g/kg que se administrará semanalmente durante 4 semanas y el otro brazo recibirá una cantidad igual en volumen de solución salina semanalmente durante 4 semanas. Al final de este período de tratamiento, los sujetos se someterán a un período de lavado de 4 semanas seguido de un brazo de tratamiento opuesto al del primer período de estudio. En este protocolo cada paciente servirá como su propio control.

Procedimientos de estudio

1. Examen físico/neurológico

   Todos los pacientes se someterán a un examen físico/neurológico detallado y pruebas de laboratorio en el momento de la inscripción y durante el estudio.

2. Estudio cardíaco

   A todos los participantes se les habrá realizado un ECG y un ecocardiograma. En caso contrario, se realizará antes de la inscripción.

3. Pruebas autonómicas

Los pacientes también se someterán a pruebas autonómicas detalladas según los protocolos de Mayo Clinic al inicio, que incluirán las siguientes pruebas:

i. Se realizará una prueba cuantitativa del reflejo del axón sudomotor (prueba del sudor) para descartar una falla autonómica como causa de la intolerancia ortostática. Se observa una prueba de sudor anormal en el pie o la pierna en la forma neuropática de POTS y sugiere compromiso sudomotor simpático posganglionar. Las respuestas del sudor se registrarán en cuatro sitios consistentes (antebrazo izquierdo, pierna lateral proximal, pierna distal medial y pie proximal). La interpretación de la prueba implicará la comparación de los volúmenes de sudor observados (en nl/min) con las normas basadas en la edad y el sexo.

ii. Pruebas cardiovagales (parasimpáticas): la función parasimpática (cardiovagal) se evaluará midiendo la variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV) durante la respiración profunda (DB), la maniobra de Valsalva (VM) y HUTT y las respuestas en comparación con la edad normal. Brevemente, durante la prueba DB, el paciente realizará inspiraciones y espiraciones profundas al ritmo de un diodo emisor de luz (LED) oscilante. Los intervalos R-R latido a latido se registrarán durante cada esfuerzo y el rango medio de HRV se determinará promediando las mayores diferencias R-R durante cinco ciclos consecutivos. Durante la VM, los pacientes soplarán en un tubo a una presión constante durante 15 segundos en posición supina. La relación de Valsalva (VR) se calculará dividiendo la FC máxima por la FC más baja que se produzca dentro de los 40 segundos posteriores a la VM. Finalmente, durante HUTT, la relación 30:15 se calculará dividiendo el intervalo R-R a los 30 segundos por el intervalo R-R a los 15 segundos mientras está inclinado.

iii. El HUTT se realizará al inicio del estudio para confirmar el diagnóstico y evaluar la gravedad de POTS, es decir, taquicardia ortostática, reducción de la presión del pulso, síncope neurocardiogénico y dentro de los tres días posteriores al final de cada brazo del estudio. La frecuencia cardíaca se registrará continuamente con un ECG de 3 derivaciones. Después del registro inicial durante 2 a 5 minutos, los pacientes se inclinarán a un ángulo de 70 grados durante 10 minutos, luego de lo cual los pacientes se reclinarán en posición supina durante otros 5 minutos. Las presiones arteriales se registrarán manualmente desde el brazo opuesto a los 30 segundos, 1 minuto, 2 minutos, 5 minutos, 7 minutos y 10 minutos. Los síntomas y signos de presíncope serán monitoreados y registrados durante la duración de la prueba. También se realizará HUTT al final de cada fase y al final del estudio (para un estudio total de cuatro veces) para evaluar la eficacia.

d. Tolerancia al ejercicio:

La resistencia física/de ejercicio de los sujetos del estudio será evaluada por un fisiólogo del ejercicio/especialista en rehabilitación al inicio y al final del estudio para evaluar el efecto de la intervención en las capacidades físicas de los participantes. El VO2max se calculará mediante protocolos estándar: el VO2max medido (ml/kg/minuto) dividido por el VO2max previsto multiplicado por 100.

mi. Investigaciones de laboratorio

Las investigaciones de laboratorio se realizarán durante las visitas de estudio como se muestra:

Albúmina sérica, electrolitos, hemograma completo (CBC), niveles de dímero D al inicio y cada dos semanas (para evaluar hemólisis, sobrecarga de volumen, etc.) Niveles de catecolaminas en plasma en decúbito supino y de pie al inicio y al final del estudio (para evaluar el tono simpático) Excreción de sodio en orina de 24 horas al inicio, en el punto medio (2 semanas) y al final de cada brazo.

- Prueba de embarazo en suero basal en mujeres.

F. Diarios de pacientes

Se les pedirá a los pacientes que mantengan un diario de sus síntomas utilizando las escalas OSGS y PHAQ -20, y diarios de sueño durante los períodos de evaluación y estudio. Los pacientes registrarán un diario dos veces al día de la presión arterial ortostática y en decúbito supino para evaluar la incidencia de cualquier hipertensión ortostática utilizando los monitores de presión arterial proporcionados. Se anotará cualquier posible efecto adverso asociado con las infusiones de albúmina según lo informado por los participantes del estudio o las enfermeras de infusión.

Plan de análisis de datos

El análisis de datos se obtendrá a través de la colaboración con el Centro de Investigación y Coordinación de Epidemiología (EPICORE) de la Universidad de Alberta.

La hipótesis nula es que la medida de resultado primaria, es decir, Las puntuaciones de OSGS al inicio del estudio no serían estadísticamente diferentes al final del período de estudio en el brazo activo del estudio.

Para el análisis estadístico primario, utilizaremos una prueba t pareada para comparar las puntuaciones de OSGS al inicio y a las 4 semanas en cada brazo del estudio. Los análisis secundarios se realizarán con la prueba t pareada que compara las puntuaciones en las escalas HAQ-20 y el grado de taquicardia en los mismos puntos temporales. Se utilizará el análisis de varianza de medidas repetidas (ANOVA) para comparar las puntuaciones funcionales y de sueño en los diarios de los pacientes durante el período de estudio. Valores de probabilidad

Cálculo del tamaño de la muestra: número de sujetos necesarios para este estudio con una potencia de 0,8, un tamaño del efecto de 0,7 (a partir de datos piloto) y un nivel de significación de 0,05 es 15. Con una tasa de abandono estimada del 15 % (2 pacientes), el número total de sujetos necesarios es 17.

Resultado del estudio/Duración Justificación: La duración de cada brazo del estudio y las medidas de resultado se determinaron en base a las siguientes observaciones:

1. Los resultados preliminares indican que los pacientes comienzan a mostrar una mejoría sintomática a las pocas semanas de las infusiones de albúmina. La duración de cuatro semanas para cada brazo del estudio debería poder discernir las diferencias en el beneficio clínico entre las dos infusiones.
2. Teniendo en cuenta la vida media de la albúmina, un período de lavado de cuatro semanas debería permitir un retorno completo a la línea de base sin efectos residuales de la infusión anterior.
3. Muchos estudios en POTS han utilizado cambios transitorios en los parámetros cardiovasculares, es decir, taquicardia, volumen sistólico, etc., inmediatamente después de la administración del fármaco del estudio como marcadores indirectos de mejora en POTS. Estos marcadores biológicos por sí solos no reflejan necesariamente un beneficio clínico, son unidimensionales y se confunden con una serie de variables fisiológicas. No obstante, el grado de mejora de la taquicardia ortostática en la prueba de la mesa basculante se ha incluido como medida de resultado secundaria.
4. Los criterios de valoración primarios y secundarios están orientados a una evaluación global que incorpore los síntomas de los pacientes y el impacto de la intervención en las puntuaciones funcionales generales y la intolerancia ortostática durante un período prolongado. Estos son indiscutiblemente más sólidos y reflejan el verdadero estado clínico.