Um estudo para avaliar sistematicamente a eficácia e a segurança das infusões de albumina intravenosa em POTS grave

Propósito

Avaliar a eficácia e a segurança das infusões intravenosas de albumina a 5% na Síndrome de Taquicardia Ortostática Postural (POTS) grave.

Hipótese

Infusões periódicas de albumina serão eficazes no tratamento de pacientes com Síndrome de Taquicardia Postural Ortostática (POTS) grave

Justificação

POTS é caracterizada por um aumento excessivo da frequência cardíaca e tontura ao assumir uma postura ereta, em pé ou sentado que às vezes culmina em síncope. A maioria dos sintomas de POTS resulta de descondicionamento cardiovascular acentuado e ativação de respostas simpáticas devido à hipoperfusão cerebral. As terapias de expansão do volume de plasma são um dos pilares do tratamento. As infusões salinas em pacientes com intolerância ortostática grave levam a uma melhora sintomática rápida, porém transitória, que dura várias horas. As infusões de albumina humana são usadas para reposição/expansão do volume plasmático e demonstraram melhorar significativamente o fluxo sanguíneo cerebral. Um pequeno subconjunto de pacientes que sofrem de POTS grave mostrou uma resposta robusta à terapia semanal com albumina, apoiando a hipótese do investigador de que infusões periódicas de albumina fornecerão alívio sintomático significativo e sustentado a pacientes com POTS grave. Isso aumentaria sua tolerância ortostática e melhoraria a capacidade funcional sem as limitações e efeitos colaterais associados a outras terapias.

Objetivos

Objetivo primário:

Mudança medida na gravidade da intolerância ortostática avaliada pelos escores da Escala de Classificação de Sintomas Ortostáticos (OSGS) em 4 semanas em cada braço do estudo.

Objetivos Secundários:

Mudanças medidas no Sistema de Informação de Medição de Resultados Relatados pelo Paciente, Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ -20) desde a linha de base até o final do estudo.

Grau de melhora da linha de base na gravidade da taquicardia e pressão de pulso em um HUTT de 10 minutos.

Teste de Exercício: Mudança na capacidade máxima de exercício dos pacientes desde a linha de base usando o pico de consumo de oxigênio (VO2).

Método/Procedimentos de Pesquisa

Duração do estudo: 2 anos

Duração do assunto: 16 semanas; 15 visitas (+2 opcional)

Este é um estudo piloto com desenho duplo-cego randomizado, controlado e cruzado.

Quinze pacientes com forma neuropática grave de POTS primária serão inscritos na Clínica Autônoma do Hospital da Universidade de Alberta (UAH) durante o período de estudo de dois anos.

Os pacientes elegíveis receberão infusões intravenosas semanais de albumina a 5% ou solução salina de forma duplo-cega por 4 semanas e passarão para a outra infusão por 4 semanas após um período de intervalo de 4 semanas.

Os participantes serão obrigados a manter um diário de seus sintomas durante a triagem, o estudo e os períodos de washout. Quaisquer possíveis efeitos adversos como resultado de infusões serão documentados.

As medidas de resultado serão quantificadas usando escalas de sintomas validadas no final de cada período de estudo e a redução percentual de taquicardia da linha de base no teste de mesa inclinada feito dentro de três dias após a conclusão de cada braço do estudo.

Os indivíduos serão randomizados para um dos dois braços de tratamento: um braço receberá 5% de albumina em uma dose de 1 g/kg a ser administrada semanalmente por 4 semanas e o outro braço receberá uma quantidade igual em volume de solução salina semanalmente por 4 semanas. No final deste período de tratamento, os indivíduos passarão por um período de washout de 4 semanas, seguido pelo braço de tratamento oposto do primeiro período de estudo. Neste protocolo, cada paciente servirá como seu próprio controle.

Procedimentos de estudo

1. Exame físico/neurológico

   Todos os pacientes serão submetidos a um exame físico/neurológico detalhado e testes laboratoriais no momento da inscrição e durante o estudo.

2. Exame Cardíaco

   Todos os participantes terão feito um ECG e um ecocardiograma. Caso contrário, um será feito antes da inscrição.

3. Teste Autonômico

Os pacientes também passarão por testes autonômicos detalhados de acordo com os Protocolos da Mayo Clinic no início do estudo, que incluirão os seguintes testes:

eu. Teste quantitativo de reflexo axônico sudomotor (teste de suor) será feito para descartar falha autonômica como causa de intolerância ortostática. Um teste de suor anormal no pé/perna é observado na forma neuropática de POTS e sugere envolvimento sudomotor simpático pós-ganglionar. As respostas de suor serão registradas em quatro locais consistentes (antebraço esquerdo, perna lateral proximal, perna distal medial e pé proximal). A interpretação do teste envolverá a comparação dos volumes de suor observados (em nl/min) com as normas baseadas em idade e gênero.

ii. Teste Cardiovagal (Parassimpático): A função parassimpática (cardiovagal) será avaliada medindo a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) durante a respiração profunda (DB), manobra de Valsalva (VM) e HUTT e as respostas comparadas ao normal baseado na idade. Resumidamente, durante o teste DB, o paciente realizará inspirações e expirações profundas estimuladas por um diodo emissor de luz (LED) oscilante. Os intervalos R-R batimento a batimento serão registrados durante cada esforço e a faixa média de VFC determinada pela média das maiores diferenças R-R por cinco ciclos consecutivos. Durante a VM, os pacientes irão soprar em um tubo a uma pressão constante por 15 segundos em decúbito dorsal. A razão de Valsalva (VR) será calculada dividindo-se a FC máxima pela FC mais baixa que ocorre dentro de 40 segundos após a VM. Finalmente, durante o HUTT, a proporção de 30:15 será calculada dividindo o intervalo R-R em 30 segundos pelo intervalo R-R em 15 segundos enquanto inclinado.

iii. O HUTT será feito no início do estudo para confirmação do diagnóstico e para avaliar a gravidade do POTS, ou seja, taquicardia ortostática, redução da pressão de pulso, síncope neurocardiogênica e dentro de três dias após o final de cada braço do estudo. A frequência cardíaca será registrada continuamente com um ECG de 3 derivações. Após o registro da linha de base por 2 a 5 minutos, os pacientes serão inclinados em um ângulo de 70 graus por 10 minutos, após o que os pacientes serão reclinados para a posição supina por mais 5 minutos. As pressões sanguíneas serão registradas manualmente no braço oposto em 30 segundos, 1 minuto, 2 minutos, 5 minutos, 7 minutos e 10 minutos. Os sintomas e sinais de pré-síncope serão monitorados e registrados durante todo o teste. O HUTT também será realizado no final de cada fase e no final do estudo (para um estudo total de quatro vezes) para avaliar a eficácia.

d. Tolerância ao Exercício:

A resistência física/exercício dos participantes do estudo será avaliada por um fisiologista do exercício/especialista em reabilitação no início e no final do estudo para avaliar o efeito da intervenção nas habilidades físicas dos participantes. O VO2max será calculado usando protocolos padrão - VO2max medido (ml/kg/minuto) dividido pelo VO2max previsto multiplicado por 100.

e. Investigações laboratoriais

As investigações laboratoriais serão realizadas durante as visitas do estudo, conforme mostrado:

Albumina sérica, eletrólitos, hemograma completo (CBC), níveis de dímero d no início do estudo e a cada duas semanas (para avaliar hemólise, sobrecarga de volume, etc.) Níveis de catecolaminas plasmáticas supina e em pé no início e no final do estudo (para avaliar o tônus ​​simpático) Excreção urinária de sódio de 24 horas no início, ponto médio (2 semanas) e final de cada braço.

- Teste de gravidez sérico basal em mulheres.

f. Diários do paciente

Os pacientes serão solicitados a manter um diário de seus sintomas usando as escalas OSGS e PHAQ -20 e diários de sono durante a triagem e os períodos de estudo. Os pacientes registrarão duas vezes ao dia as pressões sanguíneas supina e ortostática para avaliar a incidência de qualquer hipertensão ortostática usando monitores de pressão arterial fornecidos. Quaisquer possíveis efeitos adversos associados às infusões de albumina, conforme relatado pelos participantes do estudo ou enfermeiros de infusão, serão anotados.

Plano para análise de dados

A análise de dados será obtida por meio da colaboração com o Centro de Pesquisa e Coordenação de Epidemiologia (EPICORE) da Universidade de Alberta.

A hipótese nula é que a medida de resultado primário, ou seja, Os escores OSGS no início do estudo não seriam estatisticamente diferentes no final do período do estudo no braço ativo do estudo.

Para a análise estatística primária, usaremos um teste t pareado para comparar os escores OSGS no início e em 4 semanas em cada braço do estudo. Análises secundárias serão realizadas com teste t pareado comparando os escores nas escalas HAQ-20 e o grau de taquicardia nos mesmos momentos. A análise de variância de medidas repetidas (ANOVA) será usada para comparar os escores funcionais e de sono nos diários dos pacientes durante o período do estudo. Valores de probabilidade

Cálculo do tamanho da amostra: Número de indivíduos necessários para este estudo com um poder de 0,8, um tamanho de efeito de 0,7 (de dados piloto) e um nível de significância de 0,05 é 15. Com uma taxa de desistência estimada de 15% (2 pacientes), o número total de indivíduos necessários é 17.

Justificativa do resultado/duração do estudo: A duração de cada braço do estudo e as medidas de resultado foram determinadas com base nas seguintes observações:

1. Os resultados preliminares indicam que os pacientes começam a apresentar melhora sintomática dentro de algumas semanas de infusões de albumina. A duração de quatro semanas para cada braço do estudo deve ser capaz de discernir as diferenças no benefício clínico entre as duas infusões.
2. Considerando a meia-vida da albumina, um período de washout de quatro semanas deve permitir o retorno completo à linha de base sem quaisquer efeitos residuais da infusão anterior.
3. Muitos estudos em POTS usaram alterações transitórias nos parâmetros cardiovasculares, ou seja, taquicardia, volume sistólico etc. imediatamente após a administração do medicamento do estudo como marcadores substitutos de melhora em POTS. Esses marcadores biológicos sozinhos não refletem necessariamente o benefício clínico, são unidimensionais e são confundidos por uma série de variáveis ​​fisiológicas. No entanto, o grau de melhora na taquicardia ortostática no teste de inclinação foi incluído como uma medida de resultado secundário.
4. Os pontos finais primários e secundários são voltados para uma avaliação global que incorpora os sintomas dos pacientes e o impacto da intervenção nos escores funcionais gerais e na intolerância ortostática durante um período sustentado. Estes são indiscutivelmente mais robustos e refletem o verdadeiro estado clínico.