Badanie mające na celu systematyczną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dożylnych wlewów albumin w ciężkich POTS

Zamiar

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa dożylnych wlewów 5% albuminy w ciężkim zespole posturalnej ortostatycznej tachykardii (POTS).

Hipoteza

Okresowe wlewy albumin będą skuteczne w leczeniu pacjentów z ciężkim zespołem posturalnej ortostatycznej tachykardii (POTS)

Uzasadnienie

POTS charakteryzuje się nadmiernym przyspieszeniem akcji serca i zawrotami głowy podczas przyjmowania pozycji pionowej, stania lub siedzenia, które czasami kończą się omdleniem. Większość objawów POTS wynika z wyraźnego osłabienia układu sercowo-naczyniowego i aktywacji odpowiedzi współczulnych z powodu hipoperfuzji mózgowej. Terapie zwiększające objętość osocza są jednym z filarów leczenia. Wlewy soli u pacjentów z ciężką nietolerancją ortostatyczną prowadzą do szybkiej, ale przejściowej poprawy objawowej, trwającej kilka godzin. Wlewy albumin ludzkich są stosowane do uzupełniania/zwiększania objętości osocza i wykazano, że znacząco poprawiają mózgowy przepływ krwi. Niewielka podgrupa pacjentów cierpiących na ciężki POTS wykazała silną odpowiedź na cotygodniową terapię albuminami, potwierdzając hipotezę badacza, że ​​okresowe wlewy albumin zapewnią znaczną i trwałą ulgę objawową pacjentom z ciężkim POTS. Zwiększyłoby to ich tolerancję ortostatyczną i poprawiło wydolność funkcjonalną bez ograniczeń i skutków ubocznych związanych z innymi terapiami.

Cele

Podstawowy cel:

Zmierzona zmiana w nasileniu nietolerancji ortostatycznej, oceniana za pomocą punktacji Orthostatic Symptom Grading Scale (OSGS) po 4 tygodniach w każdej grupie badania.

Cele drugorzędne:

Zmierzone zmiany w systemie informacji o pomiarach wyników zgłaszanych przez pacjentów, Kwestionariusz oceny stanu zdrowia (HAQ -20) od punktu początkowego do końca badania.

Stopień poprawy nasilenia tachykardii i ciśnienia tętna w porównaniu z wartością wyjściową w 10-minutowym HUTT.

Test wysiłkowy: zmiana maksymalnej wydolności wysiłkowej pacjentów w stosunku do wartości wyjściowej przy użyciu szczytowego zużycia tlenu (VO2).

Metoda/procedury badawcze

Czas trwania nauki: 2 lata

Czas trwania przedmiotu: 16 tygodni; 15 wizyt (+2 opcjonalnie)

Jest to badanie pilotażowe z randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym i krzyżowym projektem.

Piętnastu pacjentów z ciężką neuropatyczną postacią pierwotnego POTS zostanie włączonych do Autonomicznej Kliniki Szpitala Uniwersytetu Alberty (UAH) podczas dwuletniego okresu badania.

Kwalifikujący się pacjenci będą otrzymywać cotygodniowe wlewy dożylne 5% albuminy lub soli fizjologicznej w sposób podwójnie ślepej próby przez 4 tygodnie i przestawią się na inny wlew przez 4 tygodnie po 4-tygodniowym okresie wypłukiwania.

Uczestnicy będą zobowiązani do prowadzenia dziennika swoich objawów podczas badań przesiewowych, badania i okresów wypłukiwania. Ewentualne działania niepożądane w wyniku infuzji zostaną udokumentowane.

Miary wyników zostaną określone ilościowo przy użyciu zatwierdzonych skal objawów na koniec każdego okresu badania i procentowej redukcji częstoskurczu w porównaniu z wartością wyjściową w teście pochyleniowym wykonanym w ciągu trzech dni od zakończenia każdej grupy badania.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup leczenia: jedna grupa będzie otrzymywać 5% albuminy w dawce 1 g/kg co tydzień przez 4 tygodnie, a druga grupa będzie otrzymywać co tydzień taką samą objętość soli fizjologicznej przez 4 tygodnie. Pod koniec tego okresu leczenia osobniki przejdą 4-tygodniowy okres wymywania, po którym nastąpi przeciwne ramię leczenia z pierwszego okresu badania. W tym protokole każdy pacjent będzie służył jako własna kontrola.

Procedury Studiów

1. Badanie fizykalne/neurologiczne

   Wszyscy pacjenci zostaną poddani szczegółowemu badaniu fizykalnemu/neurologicznemu oraz badaniom laboratoryjnym w momencie rejestracji iw trakcie badania.

2. Badanie serca

   Wszyscy uczestnicy będą mieli wykonane EKG i echokardiogram. Jeśli nie, jedno zostanie zrobione przed rejestracją.

3. Testowanie autonomiczne

Pacjenci zostaną również poddani szczegółowym testom autonomicznym zgodnie z protokołami Mayo Clinic na początku badania, które będą obejmować następujące testy:

i. Przeprowadzony zostanie ilościowy test odruchu sudomotorycznego (test potu), aby wykluczyć niewydolność układu autonomicznego jako przyczynę nietolerancji ortostatycznej. Nieprawidłowy test potowy stopy/nogi jest widoczny w neuropatycznej postaci POTS i sugeruje pozazwojowe zajęcie układu współczulnego sudomotorycznego. Reakcje potu będą rejestrowane z czterech spójnych miejsc (lewe przedramię, proksymalna boczna noga, przyśrodkowa dystalna noga i proksymalna stopa). Interpretacja testu będzie polegać na porównaniu zaobserwowanych objętości potu (w nl/min) z normami dla wieku i płci.

II. Badanie układu sercowo-naczyniowego (przywspółczulnego): Funkcja układu przywspółczulnego (kardiowalnego) zostanie oceniona poprzez pomiar zmienności rytmu serca (HRV) podczas głębokiego oddychania (DB), manewru Valsalvy (VM) i HUTT oraz odpowiedzi porównane z normami wieku. Krótko mówiąc, podczas testu DB pacjent będzie wykonywał głębokie wdechy i wydechy stymulowane przez oscylującą diodę elektroluminescencyjną (LED). Odstępy R-R między uderzeniami będą rejestrowane podczas każdego wysiłku, a średni zakres HRV zostanie określony przez uśrednienie największych różnic R-R dla pięciu kolejnych cykli. Podczas VM pacjenci będą dmuchać w rurkę przy stałym ciśnieniu przez 15 sekund, leżąc na wznak. Współczynnik Valsalvy (VR) zostanie obliczony poprzez podzielenie maksymalnego HR przez najniższy HR występujący w ciągu 40 sekund po VM. Wreszcie, podczas HUTT stosunek 30:15 zostanie obliczony poprzez podzielenie odstępu R-R po 30 sekundach do odstępu R-R po 15 sekundach przy pochyleniu.

iii. HUTT zostanie przeprowadzony na początku badania w celu potwierdzenia rozpoznania i oceny nasilenia POTS, tj. częstoskurczu ortostatycznego, obniżenia ciśnienia tętna, omdlenia neurokardiogennego oraz w ciągu trzech dni od zakończenia każdej grupy badania. Tętno będzie rejestrowane w sposób ciągły za pomocą 3-odprowadzeniowego EKG. Po zapisie linii podstawowej przez 2-5 minut, pacjenci będą przechylani pod kątem 70 stopni na 10 minut, po czym pacjenci zostaną ponownie ułożeni w pozycji leżącej na plecach na kolejne 5 minut. Ciśnienie krwi będzie rejestrowane ręcznie z przeciwnego ramienia po 30 sekundach, 1 minucie, 2 minutach, 5 minutach, 7 minutach i 10 minutach. Objawy i oznaki stanu przedomdleniowego będą monitorowane i rejestrowane przez cały czas trwania testu. HUTT zostanie również przeprowadzony na koniec każdej fazy i na koniec badania (w sumie cztery razy) w celu oceny skuteczności.

d. Tolerancja ćwiczeń:

Wytrzymałość fizyczna/ćwiczeniowa uczestników badania zostanie oceniona przez fizjologa ćwiczeń/specjalistę rehabilitacji na początku i na końcu badania, aby ocenić wpływ interwencji na zdolności fizyczne uczestników. VO2max zostanie obliczone przy użyciu standardowych protokołów - zmierzone VO2max (ml/kg/minutę) podzielone przez przewidywane VO2max pomnożone przez 100.

mi. Badania laboratoryjne

Badania laboratoryjne będą wykonywane podczas wizyt studyjnych, jak pokazano:

Albumina w surowicy, elektrolity, pełna morfologia krwi (CBC), poziomy d-dimerów na początku badania i co dwa tygodnie (w celu oceny hemolizy, przeciążenia objętościowego itp.) 24-godzinne wydalanie sodu z moczem na początku badania, w punkcie środkowym (2 tygodnie) i na końcu każdego ramienia.

- Wyjściowy test ciążowy z surowicy u kobiet.

f. Dzienniki pacjentów

Pacjenci będą proszeni o prowadzenie dziennego dziennika objawów za pomocą skal OSGS i PHAQ -20 oraz dzienników snu w okresie badań przesiewowych i badań. Pacjenci będą rejestrować dwa razy dziennie pomiary ciśnienia krwi w pozycji leżącej i ortostatyczne, aby ocenić częstość występowania nadciśnienia ortostatycznego za pomocą dostarczonych ciśnieniomierzy. Wszelkie możliwe działania niepożądane związane z infuzjami albumin zgłoszone przez uczestników badania lub pielęgniarki infuzyjne zostaną odnotowane.

Zaplanuj analizę danych

Analiza danych zostanie przeprowadzona we współpracy z Centrum Koordynacji i Badań Epidemiologii (EPICORE) na Uniwersytecie Alberty.

Hipoteza zerowa głosi, że głównym wskaźnikiem wyniku, tj. Wyjściowe wyniki OSGS nie różniłyby się statystycznie pod koniec okresu badania w aktywnej grupie badania.

Do podstawowej analizy statystycznej użyjemy sparowanego testu t, aby porównać wyniki OSGS na początku badania i po 4 tygodniach w każdej grupie badania. Analizy wtórne zostaną przeprowadzone za pomocą sparowanego testu t porównującego wyniki w skalach HAQ-20 i stopień tachykardii w tych samych punktach czasowych. Analiza wariancji z powtarzanymi pomiarami (ANOVA) zostanie wykorzystana do porównania wyników czynnościowych i wyników snu w dziennikach pacjentów w okresie badania. Wartości prawdopodobieństwa

Obliczenie wielkości próby: Liczba osób potrzebnych do tego badania z mocą 0,8, wielkością efektu 0,7 (z danych pilotażowych) i poziomem istotności 0,05 wynosi 15. Przy szacowanym wskaźniku rezygnacji wynoszącym 15% (2 pacjentów) całkowita liczba wymaganych pacjentów wynosi 17.

Uzasadnienie dotyczące wyniku/czasu trwania badania: Czas trwania każdej części badania i miary wyników określono na podstawie następujących obserwacji:

1. Wstępne wyniki wskazują, że pacjenci zaczynają wykazywać poprawę objawową w ciągu kilku tygodni od infuzji albuminy. Czterotygodniowy czas trwania dla każdej grupy badania powinien pozwolić na dostrzeżenie różnic w korzyściach klinicznych między dwiema infuzjami.
2. Biorąc pod uwagę okres półtrwania albumin, czterotygodniowy okres wymywania powinien pozwolić na całkowity powrót do wartości wyjściowych bez jakichkolwiek pozostałości po poprzednim wlewie.
3. W wielu badaniach dotyczących POTS wykorzystywano przejściowe zmiany parametrów sercowo-naczyniowych, tj. tachykardię, objętość wyrzutową itp. bezpośrednio po podaniu badanego leku, jako zastępcze wskaźniki poprawy w POTS. Same te markery biologiczne niekoniecznie odzwierciedlają korzyści kliniczne, są jednowymiarowe i zakłócone przez szereg zmiennych fizjologicznych. Niemniej jednak stopień poprawy częstoskurczu ortostatycznego w teście pochyleniowym został włączony jako drugorzędna miara wyniku.
4. Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe są ukierunkowane na ogólną ocenę, która obejmuje objawy pacjentów i wpływ interwencji na ogólne wyniki funkcjonalne i nietolerancję ortostatyczną w dłuższym okresie. Są one bezsprzecznie bardziej wiarygodne i odzwierciedlają prawdziwy stan kliniczny.