En studie for systematisk å vurdere effektiviteten og sikkerheten til intravenøse albumininfusjoner i alvorlige POTS

Hensikt

For å vurdere effektiviteten og sikkerheten til intravenøse 5 % albumininfusjoner ved alvorlig posturalt ortostatisk takykardisyndrom (POTS).

Hypotese

Periodiske albumininfusjoner vil være effektive ved behandling av pasienter med alvorlig posturalt ortostatisk takykardisyndrom (POTS)

Berettigelse

POTS er preget av en overdreven økning i hjertefrekvens og ørhet ved å innta en oppreist holdning, stå eller sitte som til tider kulminerer i synkope. De fleste symptomene på POTS skyldes markert kardiovaskulær dekondisjonering og aktivering av sympatiske responser på grunn av cerebral hypoperfusjon. Plasmavolumutvidende terapier er en av grunnpilarene i behandlingen. Saltvannsinfusjoner hos pasienter med alvorlig ortostatisk intoleranse fører til rask, men forbigående symptomatisk bedring som varer i flere timer. Infusjoner av humant albumin brukes til erstatning/utvidelse av plasmavolum og har vist seg å forbedre cerebral blodstrøm betydelig. En liten undergruppe av pasienter som lider av alvorlig POTS har vist robust respons på ukentlig albuminbehandling, og støtter etterforskerens hypotese om at periodiske albumininfusjoner vil gi betydelig og vedvarende symptomatisk lindring til pasienter med alvorlig POTS. Dette vil øke deres ortostatiske toleranse og forbedre funksjonskapasiteten uten begrensningene og bivirkningene forbundet med andre terapier.

Mål

Hovedmål:

Målt endring i alvorlighetsgraden av ortostatisk intoleranse vurdert av Ortostatisk Symptom Grading Scale (OSGS) skårer etter 4 uker i hver arm av studien.

Sekundære mål:

Målte endringer i pasientrapportert resultatmålingsinformasjonssystem, helsevurderingsspørreskjema (HAQ -20) fra baseline til studieslutt.

Grad av forbedring fra baseline i alvorlighetsgraden av takykardi og pulstrykk på en 10-minutters HUTT.

Treningstesting: Endring i maksimal treningskapasitet for pasientene fra baseline ved bruk av maksimalt oksygenforbruk (VO2).

Forskningsmetode/prosedyrer

Studietid: 2 år

Emnevarighet: 16 uker; 15 besøk (+2 valgfritt)

Dette er en pilotstudie med en randomisert dobbeltblind, kontrollert og kryssende design.

Femten pasienter med alvorlig nevropatisk form for primær POTS vil bli registrert fra University of Alberta Hospital (UAH) Autonomic Clinic i løpet av den toårige studieperioden.

Kvalifiserte pasienter vil få ukentlige intravenøse infusjoner av 5 % albumin eller saltvann på en dobbeltblindet måte i 4 uker og vil gå over til den andre infusjonen i 4 uker etter en mellomliggende 4-ukers utvaskingsperiode.

Deltakerne vil bli pålagt å føre en daglig dagbok over symptomene sine under screeningen, studien og utvaskingsperioder. Eventuelle bivirkninger som følge av infusjoner vil bli dokumentert.

Resultatmål vil kvantifiseres ved å bruke validerte symptomskalaer ved slutten av hver studieperiode og prosentvis reduksjon av takykardi fra baseline på tilt-tabelltest utført innen tre dager etter fullføring av hver studiearm.

Forsøkspersonene vil bli randomisert til en av to behandlingsarmer: den ene armen vil motta 5 % albumin i en dose på 1 gm/kg som skal gis ukentlig i 4 uker, og den andre armen vil motta en lik mengde på volumbasis av saltvann ukentlig for 4 uker. Ved slutten av denne behandlingsperioden vil forsøkspersonene gjennomgå en 4-ukers utvaskingsperiode etterfulgt av motsatt behandlingsarm fra den første studieperioden. I denne protokollen vil hver pasient tjene som sin egen kontroll.

Studieprosedyrer

1. Fysisk/nevrologisk undersøkelse

   Alle pasienter vil gjennomgå en detaljert fysisk/nevrologisk undersøkelse og laboratorietesting ved påmelding og under studien.

2. Hjertearbeid

   Alle deltakerne vil ha tatt EKG og ekkokardiogram. Hvis ikke vil en bli utført før påmelding.

3. Autonom testing

Pasienter vil også gjennomgå detaljert autonom testing i henhold til Mayo Clinic Protocols ved baseline, som vil inkludere følgende tester:

Jeg. Kvantitativ Sudomotor Axon Reflex Test (svettetesting) vil bli utført for å utelukke autonom svikt som årsak til ortostatisk intoleranse. En unormal svettetest i foten/benet er sett i nevropatisk form av POTS og antyder postganglionisk sympatisk Sudomotorisk involvering. Svetteresponser vil bli registrert fra fire konsistente steder (venstre underarm, proksimalt lateralt ben, medial distalt ben og proksimal fot). Testtolkning vil innebære sammenligning av observerte svettevolumer (i nl/min) med alders- og kjønnsbaserte normer.

ii. Kardiovagal (parasympatisk) testing: Parasympatisk (kardiovagal) funksjon vil bli vurdert ved å måle hjertefrekvensvariabilitet (HRV) under dyp pusting (DB), Valsalva Maneuver (VM) og HUTT og responsene sammenlignet med aldersbasert normal. Kort oppsummert, under DB-testen vil pasienten utføre dype inspirasjoner og ekspirasjoner tempoet til en oscillerende lysemitterende diode (LED). Slag-til-slag R-R-intervaller vil bli registrert under hver innsats, og gjennomsnittlig HRV-område bestemmes ved å beregne gjennomsnittet av de største R-R-forskjellene i fem påfølgende sykluser. Under VM vil pasienter blåse inn i et rør med konstant trykk i 15 sekunder mens de ligger på rygg. Valsalva ratio (VR) vil bli beregnet ved å dividere maksimal HR med laveste HR innen 40 sekunder etter VM. Til slutt, under HUTT vil 30:15-forholdet beregnes ved å dele R-R-intervallet på 30 sekunder med R-R-intervallet ved 15 sekunder mens det er skrått.

iii. HUTT vil bli utført ved baseline for bekreftelse av diagnose og for å vurdere alvorlighetsgraden av POTS, dvs. ortostatisk takykardi, pulstrykkreduksjon, nevrokardiogen synkope, og innen tre dager etter slutten av hver arm av studien. Hjertefrekvensen vil bli registrert kontinuerlig med et 3-avlednings EKG. Etter baseline-registrering i 2-5 minutter, vil pasientene vippes til en vinkel på 70 grader i 10 minutter, hvoretter pasientene vil bli tilbakelent tilbake til ryggleie i ytterligere 5 minutter. Blodtrykket registreres manuelt fra motsatt arm etter 30 sekunder, 1 minutt, 2 minutter, 5 minutter, 7 minutter og 10 minutter. Symptomer og tegn på presynkope vil bli overvåket og registrert gjennom hele testens varighet. HUTT vil også bli utført på slutten av hver fase og ved slutten av studien (for en studie totalt fire ganger) for å vurdere effektiviteten.

d. Tren toleranse:

Den fysiske/treningsutholdenheten til studiepersonene vil bli vurdert av en treningsfysiolog/rehabiliteringsspesialist ved baseline og slutten av studien for å vurdere effekten av intervensjon på deltakernes fysiske evner. VO2maks vil bli beregnet ved hjelp av standardprotokoller - målt VO2maks (ml/kg/minutt) delt på antatt VO2maks multiplisert med 100.

e. Laboratorieundersøkelser

Laboratorieundersøkelser vil bli utført under studiebesøkene som vist:

Serumalbumin, elektrolytter, fullstendig blodtelling (CBC), d-dimernivåer ved baseline og annenhver uke (for å vurdere hemolyse, volumoverbelastning etc.) Liggende og stående plasmakatekolaminnivåer ved baseline og slutten av studien (for å vurdere sympatisk tonus) 24-timers urinutskillelse av natrium ved baseline, midtpunkt (2 uker) og slutten av hver arm.

- Baseline serumgraviditetstest hos kvinner.

f. Pasientdagbøker

Pasienter vil bli bedt om å føre en daglig dagbok over symptomene sine ved å bruke OSGS- og PHAQ -20-skalaene, og søvndagbøker under screeningen og studieperiodene. Pasienter vil registrere et meieri med liggende og ortostatisk blodtrykk to ganger daglig for å vurdere forekomsten av ortostatisk hypertensjon ved å bruke medfølgende blodtrykksmålere. Eventuelle bivirkninger forbundet med albumininfusjoner som rapportert av studiedeltakerne eller infusjonssykepleiere vil bli notert.

Plan for dataanalyse

Dataanalyse vil bli anskaffet gjennom samarbeid med Epidemiology Coordinating and Research Center (EPICORE) ved University of Alberta.

Nullhypotesen er at det primære utfallsmålet d.v.s. OSGS-score ved baseline ville ikke være statistisk forskjellig ved slutten av studieperioden i den aktive delen av studien.

For den primære statistiske analysen vil vi bruke en paret t-test for å sammenligne OSGS-skårene ved baseline og ved 4 uker i hver arm av studien. Sekundære analyser vil bli utført med paret t-test som sammenligner skårene på HAQ-20-skalaer og graden av takykardi på samme tidspunkt. Variansanalyse av gjentatte mål (ANOVA) vil bli brukt for å sammenligne funksjonelle og søvnskåre i pasientenes dagbøker over studieperioden. Sannsynlighetsverdier

Beregning av prøvestørrelse: Antall forsøkspersoner som trengs for denne studien med en potens på 0,8, en effektstørrelse på 0,7 (fra pilotdata) og et signifikansnivå på 0,05 er 15. Med en estimert frafallsrate på 15 % (2 pasienter) er det totale antallet forsøkspersoner som kreves 17.

Begrunnelse for studieresultat/varighet: Varigheten av hver del av studien og utfallsmålene ble bestemt basert på følgende observasjoner:

1. Foreløpige resultater indikerer at pasienter begynner å vise symptomatisk bedring innen få uker etter albumininfusjoner. Den fire uker lange varigheten for hver studiearm skal kunne skjelne forskjellene i klinisk nytte mellom de to infusjonene.
2. Tatt i betraktning halveringstiden for albumin, bør en fire ukers utvaskingsperiodeuke tillate fullstendig tilbakevending til baseline uten resteffekter fra forrige infusjon.
3. Mange studier i POTS har brukt forbigående endringer i kardiovaskulære parametere, dvs. takykardi, slagvolum etc. umiddelbart etter administrering av studiemedikamentet som surrogatmarkører for forbedring av POTS. Disse biologiske markørene alene reflekterer ikke nødvendigvis klinisk fordel, er endimensjonale og forvirres av en rekke fysiologiske variabler. Likevel er graden av forbedring ved ortostatisk takykardi ved tiltbordtesting inkludert som et sekundært utfallsmål.
4. De primære og sekundære endepunktene er rettet mot global vurdering som inkluderer pasientenes symptomer og innvirkning av intervensjon på generelle funksjonsskårer og ortostatisk intoleranse over en langvarig periode. Disse er uten tvil mer robuste og reflekterer den sanne kliniske statusen.