Tutkimus suonensisäisten albumiini-infuusioiden tehokkuuden ja turvallisuuden systemaattiseksi arvioimiseksi vakavissa POTSissa

Tarkoitus

Laskimonsisäisten 5 % albumiini-infuusioiden tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi vaikeassa posturaalisessa ortostaattisessa takykardiaoireyhtymässä (POTS).

Hypoteesi

Säännölliset albumiini-infuusiot ovat tehokkaita hoidettaessa potilaita, joilla on vaikea posturaalinen ortostaattinen takykardiaoireyhtymä (POTS)

Perustelut

POTSille on ominaista sydämen sykkeen liiallinen nousu ja pyörrytys pystyasennossa, seistessä tai istuessa, mikä toisinaan huipentuu pyörtymiseen. Useimmat POTS:n oireet johtuvat sydämen ja verisuonten huomattavasta kunnostamisesta ja sympaattisten vasteiden aktivoinnista aivojen hypoperfuusion vuoksi. Plasmatilavuutta lisäävät hoidot ovat yksi hoidon peruspilareista. Suolaliuos-infuusiot potilailla, joilla on vaikea ortostaattinen intoleranssi, johtavat nopeaan mutta ohimenevään oireiden paranemiseen, joka kestää useita tunteja. Ihmisen albumiini-infuusioita käytetään plasman tilavuuden korvaamiseen/laajentamiseen, ja niiden on osoitettu parantavan merkittävästi aivojen verenkiertoa. Pieni osa potilaista, jotka kärsivät vaikeasta POTS:sta, ovat osoittaneet vankkaa vastetta viikoittaiseen albumiinihoitoon, mikä tukee tutkijan hypoteesia, että säännölliset albumiiniinfuusiot tarjoavat merkittävää ja jatkuvaa oireenmukaista helpotusta potilaille, joilla on vaikea POTS. Tämä lisäisi heidän ortostaattista sietokykyään ja parantaisi toimintakykyä ilman muihin hoitoihin liittyviä rajoituksia ja sivuvaikutuksia.

Tavoitteet

Ensisijainen tavoite:

Mitattu muutos ortostaattisen intoleranssin vaikeusasteessa arvioituna Orthostatic Symptom Grading Scale (OSGS) -pisteillä 4 viikon kohdalla kussakin tutkimuksen haarassa.

Toissijaiset tavoitteet:

Mitatut muutokset potilaiden raportoimien tulosten mittaustietojärjestelmässä, terveysarviokyselyssä (HAQ -20) lähtötilanteesta tutkimuksen loppuun.

Takykardian vakavuuden ja pulssin paineen parannus lähtötasosta 10 minuutin HUTT-tutkimuksessa.

Harjoitustesti: Muutos potilaiden maksimaalisessa harjoituskapasiteetissa lähtötasosta käyttämällä huippuhapenkulutusta (VO2).

Tutkimusmenetelmä/menettelyt

Opintojen kesto: 2 vuotta

Aiheen kesto: 16 viikkoa; 15 käyntiä (+2 valinnaista)

Tämä on pilottitutkimus, jossa on satunnaistettu kaksoissokkoutettu, kontrolloitu ja ristikkäinen suunnittelu.

Viisitoista potilasta, joilla on primaarisen POTS:n vakava neuropaattinen muoto, otetaan mukaan Albertan yliopiston sairaalan (UAH) autonomiseen klinikkaan kahden vuoden tutkimusjakson aikana.

Tukikelpoiset potilaat saavat viikoittain suonensisäisiä 5 % albumiinia tai suolaliuosta kaksoissokkoutettuna 4 viikon ajan ja siirtyvät toiseen infuusioon 4 viikon ajan välissä olevan 4 viikon huuhtoutumisjakson jälkeen.

Osallistujien tulee pitää päivittäin päiväkirjaa oireistaan ​​seulonnan, tutkimuksen ja huuhtoutumisjaksojen aikana. Mahdolliset infuusioista johtuvat haittavaikutukset dokumentoidaan.

Tulosmittaukset kvantifioidaan käyttämällä validoituja oireasteikkoja kunkin tutkimusjakson lopussa ja takykardian prosentuaalista vähenemistä lähtötasosta kallistuspöytätestissä, joka tehdään kolmen päivän kuluessa kunkin tutkimushaaran päättymisestä.

Koehenkilöt satunnaistetaan toiseen kahdesta hoitohaarasta: toinen haara saa 5 % albumiinia annoksella 1 gm/kg viikoittain 4 viikon ajan ja toinen haara saa saman määrän suolaliuosta viikoittain 4 viikkoa. Tämän hoitojakson lopussa kohteet käyvät läpi 4 viikon pesujakson, jota seuraa vastakkainen hoitohaara ensimmäisestä tutkimusjaksosta. Tässä protokollassa jokainen potilas toimii omana kontrollinaan.

Tutkimusmenettelyt

1. Fyysinen/neurologinen tutkimus

   Kaikille potilaille tehdään yksityiskohtainen fyysinen/neurologinen tutkimus ja laboratoriotestit ilmoittautumisen yhteydessä ja tutkimuksen aikana.

2. Sydämen kuntoutus

   Kaikille osallistujille on tehty EKG ja kaikukardiogrammi. Jos ei, yksi tehdään ennen ilmoittautumista.

3. Autonominen testaus

Potilaille tehdään myös yksityiskohtaiset autonomiset testit Mayo Clinic Protocolsin mukaisesti lähtötilanteessa, joka sisältää seuraavat testit:

i. Kvantitatiivinen sudomotorinen aksonirefleksitesti (hikitesti) tehdään autonomisen toimintahäiriön poistamiseksi ortostaattisen intoleranssin syynä. Epänormaali hikoilu jalassa/jalassa havaitaan POTS:n neuropaattisessa muodossa ja viittaa postganglioniseen sympaattiseen sudomotoriseen osallistumiseen. Hikoiluvasteet tallennetaan neljästä yhtenäisestä kohdasta (vasen kyynärvarsi, proksimaalinen lateraalinen jalka, mediaalinen distaalinen jalka ja proksimaalinen jalka). Testin tulkinta sisältää havaittujen hikimäärien (nl/min) vertailun ikään ja sukupuoleen perustuviin normeihin.

ii. Kardiovagaalinen (parasympaattinen) testaus: Parasympaattinen (kardiovagaalinen) toiminta arvioidaan mittaamalla sykevaihtelua (HRV) syvähengityksen (DB), Valsalva Maneuverin (VM) ja HUTT:n aikana sekä vasteita verrattuna ikään perustuvaan normaaliin. Lyhyesti sanottuna DB-testin aikana potilas suorittaa syvän sisään- ja uloshengityksen värähtelevän valoa emittoivan diodin (LED) tahdissa. Lyönnistä lyöntiin R-R-välit kirjataan jokaisen harjoituksen aikana, ja keskimääräinen HRV-alue määritetään laskemalla keskiarvo suurimmat R-R-erot viiden peräkkäisen syklin ajalta. VM:n aikana potilaat puhaltavat putkeen tasaisella paineella 15 sekunnin ajan makuullaan. Valsalva-suhde (VR) lasketaan jakamalla maksimi HR alimmalla sykkeellä, joka esiintyy 40 sekunnin sisällä VM:stä. Lopuksi HUTT:n aikana suhde 30:15 lasketaan jakamalla 30 sekunnin R-R-väli 15 sekunnin R-R-väliin kallistettuna.

iii. HUTT tehdään lähtötilanteessa diagnoosin vahvistamiseksi ja POTS:n vakavuuden, eli ortostaattisen takykardian, pulssin paineen laskun, neurokardiogeenisen pyörtymisen, vakavuuden arvioimiseksi ja kolmen päivän kuluessa kunkin tutkimushaaran päättymisestä. Sykettä tallennetaan jatkuvasti 3-kytkentäisen EKG:n avulla. 2–5 minuutin mittaisen lähtötilanteen tallennuksen jälkeen potilaat kallistetaan 70 asteen kulmaan 10 minuutiksi, minkä jälkeen potilaat nostetaan takaisin makuuasentoon vielä 5 minuutiksi. Verenpaineet kirjataan manuaalisesti vastakkaiselta kädeltä 30 sekunnin, 1 minuutin, 2 minuutin, 5 minuutin, 7 minuutin ja 10 minuutin kohdalla. Presynkoopin oireita ja merkkejä seurataan ja kirjataan koko testin ajan. HUTT tehdään myös kunkin vaiheen lopussa ja tutkimuksen lopussa (yhteensä neljä kertaa) tehon arvioimiseksi.

d. Harjoituksen sietokyky:

Tutkittavien fyysisen/harjoituskestävyyden arvioi harjoitusfysiologi/kuntoutusasiantuntija lähtötilanteessa ja tutkimuksen lopussa arvioidakseen interventioiden vaikutusta osallistujien fyysisiin kykyihin. VO2max lasketaan käyttämällä standardiprotokollia - mitattu VO2max (ml/kg/minuutti) jaettuna ennustetulla VO2max:lla kerrottuna 100:lla.

e. Laboratoriotutkimukset

Laboratoriotutkimukset suoritetaan opintokäyntien aikana seuraavasti:

Seerumin albumiini, elektrolyytit, täydellinen verenkuva (CBC), d-dimeeritasot lähtötilanteessa ja kahden viikon välein (hemolyysin, tilavuuden ylikuormituksen jne. arvioimiseksi) Plasman katekoliamiinitasot selässä ja seistessä tutkimuksen alussa ja lopussa (sympaattisen sävyn arvioimiseksi) 24 tunnin natriumin virtsaan erittyminen lähtötilanteessa, puolivälissä (2 viikkoa) ja kunkin haaran lopussa.

- Naisten seerumin raskaustesti.

f. Potilaspäiväkirjat

Potilaita pyydetään pitämään päivittäin päiväkirjaa oireistaan ​​OSGS- ja PHAQ -20 -asteikoilla sekä unipäiväkirjaa seulonnan ja tutkimusjaksojen aikana. Potilaat kirjaavat kahdesti päivässä meijeristä makuulla ja ortostaattisen verenpaineen arvioidakseen ortostaattisen verenpainetaudin esiintyvyyden käyttämällä mukana toimitettuja verenpainemittareita. Kaikki mahdolliset haitalliset vaikutukset, jotka liittyvät tutkimukseen osallistujien tai infuusiohoitajien ilmoittamiin albumiini-infuusioihin, kirjataan.

Suunnitelma tietojen analysointiin

Tietojen analysointi hankitaan yhteistyössä Albertan yliopiston Epidemiology Coordinating and Research Centerin (EPICORE) kanssa.

Nollahypoteesi on, että ensisijainen tulosmitta ts. OSGS-pisteet lähtötilanteessa eivät olisi tilastollisesti erilaisia ​​tutkimusjakson lopussa tutkimuksen aktiivisessa osassa.

Ensisijaista tilastollista analyysiä varten käytämme paritettua t-testiä vertaillaksemme OSGS-pisteitä lähtötilanteessa ja 4 viikon kohdalla kussakin tutkimuksen haarassa. Toissijaiset analyysit suoritetaan parillisen t-testin avulla, jossa verrataan HAQ-20-asteikkojen pisteitä ja takykardian astetta samaan aikaan. Toistuvien mittausten varianssianalyysiä (ANOVA) käytetään vertaamaan toiminnallisia ja unipisteitä potilaiden päiväkirjoissa tutkimusjakson aikana. Todennäköisyysarvot

Otoskoon laskenta: Tähän tutkimukseen tarvittavien koehenkilöiden lukumäärä potenssilla 0,8, tehon koolla 0,7 (pilottitietojen perusteella) ja merkitsevyystasolla 0,05 on 15. Arvioitu keskeyttämisaste on 15 % (2 potilasta), joten tarvittavien koehenkilöiden kokonaismäärä on 17.

Tutkimuksen tulos/kestoperuste: Tutkimuksen kunkin osan kesto ja tulosmittaukset määritettiin seuraavien havaintojen perusteella:

1. Alustavat tulokset osoittavat, että potilaiden oireet alkavat parantua muutaman viikon kuluessa albumiini-infuusioista. Kunkin tutkimushaaran neljän viikon keston pitäisi pystyä havaitsemaan erot kliinisen hyödyn välillä näiden kahden infuusion välillä.
2. Kun otetaan huomioon albumiinin puoliintumisaika, neljän viikon pesujakson viikon pitäisi mahdollistaa täydellinen palautuminen lähtötasolle ilman edellisen infuusion jäännösvaikutuksia.
3. Monissa POTS-tutkimuksissa on käytetty ohimeneviä muutoksia sydän- ja verisuoniparametreissä, kuten takykardiaa, aivohalvaustilavuutta jne. välittömästi tutkimuslääkkeen annon jälkeen, sijaismarkkereina POTS:n paranemiselle. Nämä biologiset markkerit eivät yksin välttämättä heijasta kliinistä hyötyä, ovat yksiulotteisia ja useat fysiologiset muuttujat sekoittavat niitä. Siitä huolimatta ortostaattisen takykardian paranemisaste kallistuspöytätestauksessa on sisällytetty toissijaiseksi tulosmittaukseksi.
4. Ensisijainen ja toissijainen päätepiste on suunnattu maailmanlaajuiseen arviointiin, joka sisältää potilaiden oireet ja hoidon vaikutuksen yleisiin toimintapisteisiin ja ortostaattiseen intoleranssiin pitkällä aikavälillä. Nämä ovat kiistatta vahvempia ja heijastavat todellista kliinistä tilaa.