Cabozantinib S-malat och Nivolumab vid behandling av patienter med avancerad, återkommande eller metastaserad endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat epitelialt endometriekarcinom; alla histologier accepteras; patienter med diagnosen endometriekarcinosarkom kommer att inkluderas i den explorativa kohorten (arm C) och kommer att få en kombination av cabozantinib och nivolumab
• Patienter måste ha tidigare, återkommande eller metastaserad endometriecancer
• Patienterna måste ha radiologiska bevis på sjukdomsprogression efter den senaste behandlingen
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt kriterierna för svarsutvärdering i solida tumörer (RECIST) version (v)1.1
• Måste ha MS/MMR-resultat tillgängligt vid tidpunkten för registrering; MS/MMR-status ska bestämmas enligt lokal praxis (dvs. immunhistokemi [IHC], polymeraskedjereaktion [PCR] eller andra metoder)
• Tidigare terapi: berättigade försökspersoner måste ha haft minst en linje platinabaserad kemoterapi; detta kan vara adjuvant terapi eller första linjen av cytotoxisk terapi för metastaserande sjukdom; tidigare hormonbehandling för metastaserande/återkommande sjukdom, tidigare riktad terapi och tidigare strålbehandling är tillåtna; inget maximalt antal tidigare rader av kemoterapier; Samtidig kemo-strålning anses inte vara en tidigare linje av systemisk kemoterapi
• Tillgänglighet av arkivvävnad för korrelativ analys
• Ålder >=18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av cabozantinib och nivolumab hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Totalt bilirubin =< 1,5 ULN (övre normalgräns), såvida det inte beror på Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin =< 1,5 ULN ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Serumalbumin >= 28 g/L
• Lipas =< 2 ULN
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =<1
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) test =< 1,3 ULN
• Patienten måste ha en sjukdom som är mottaglig för biopsi och måste gå med på att ha en baslinjebiopsi
• Effekterna av cabozantinib och nivolumab på det växande mänskliga fostret är okända; kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening; WOCBP måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (barriärmetod för preventivmedel eller abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 7 månader efter den sista dosen av prövningsläkemedlet; kvinnor får inte amma; kvinnor i fertil ålder (WOCBP) definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal; klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker; dessutom måste kvinnor under 55 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum som är lägre än 40 mIU/ml; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• KRITERIER FÖR KRYSSBEHÖRIGHET
• Patienten måste tillhandahålla en tumörbiopsi vid tidpunkten för progression på arm B; om en patient inte har en tumörskada som är mottaglig för biopsi eller det har varit osäkert för en biopsi att utföra, kommer cross-over inte att tillåtas

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått kemoterapi (inklusive cytotoxisk kemoterapi vid prövning), biologiska medel (t.ex. riktad behandling eller antikroppar) eller strålbehandling inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar som tillskrivs tidigare anticancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1, förutom alopeci, neuropati, lymfocytopeni och andra icke-kliniskt signifikanta biverkningar)
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter bör uteslutas om de tidigare har fått behandling med anti-CTLA-4-antikroppar eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktat på samstimulering av T-celler; tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 är tillåten och patienter kommer att inkluderas i den explorativa kohorten (arm C) vid tidpunkten för progress från sista behandlingslinjen (behandling med immunkontroll punkthämmare behöver inte vara den sista behandlingen)
• Patienter ska uteslutas om de tidigare har fått behandling med cabozantinib; tidigare användning av andra antiangiogena medel än cabozantinib är tillåten
• Alla andra aktiva maligniteter än endometriecancer, som fortskrider eller kräver aktiv behandling med undantag för basal- eller skivepitelcancer, ytlig blåscancer, carcinom in situ på någon plats
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och på grund av den möjliga ökade risken för blödning om behandling med antiangiogena medel ges; patienter med anamnes på hjärnmetastaser kan registreras förutsatt att hjärnmetastaserna togs bort och kontrollerades utan radiologiska bevis under de senaste 6 månaderna
• Patienter som kräver samtidig behandling, i terapeutiska doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarinrelaterade medel, heparin, trombin eller faktor Xa-hämmare, trombocythämmare (t.ex. klopidogrel) eller nya orala antikoagulantia; lågdos aspirin (=< 81 mg/dag) och profylaktiskt lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtna
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som cabozantinib eller nivolumab
• Patienter behöver kronisk samtidig behandling med starka CYP450 3A4-inducerare (t. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, johannesört) eller inhibitorer (t.ex. ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin, mibefradil och conivaptan); eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista, medicinska referenstexter som t.ex. Physicians' Desk Reference kan också ge denna information; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt

• Ämnet har upplevt något av följande:

  • Kliniskt signifikant gastrointestinal blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen;
  • Hemoptys av >= 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen;
  • Andra tecken som tyder på blödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
• Försökspersonen har radiografiska bevis på kaviterande lungskador
• Patienten har tumör som invaderar eller omsluter några större blodkärl
• Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen (matstrupe, magsäck, tunn- eller tjocktarm, ändtarm eller anus), eller tecken på endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av XL184 (cabozantinib)
• Patient med omfattande bäckenmassa med risk för fistulisering eller historia av tarmobstruktion inom 3 månader före den föreslagna första dosen av studiebehandlingen

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar inklusive:

    • Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening
    • Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mmHg systoliskt, eller > 90 mmHg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
    • Någon historia av medfött långt QT-syndrom

    • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

      • Instabil angina pectoris
      • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier
      • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA] eller annan ischemisk händelse)
      • Hjärtinfarkt
      • Tromboembolisk händelse som kräver terapeutisk antikoagulering (Obs: patienter med ett venfilter [t.ex. vena cava filter] är inte kvalificerade för denna studie)

  • Gastrointestinala störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive:

    • Något av följande inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

      • Intraabdominal tumör/metastaser som invaderar GI-slemhinnan
      • Aktiv magsår,
      • Inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation
      • Malabsorptionssyndrom

    • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

      • Buken fistel
      • Gastrointestinal perforation
      • Intraabdominal abscess; Obs: fullständig upplösning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandling med cabozantinib påbörjas även om abscessen inträffade mer än 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen
• Andra störningar associerade med en hög risk för fistelbildning, inklusive placering av perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG)

• Andra kliniskt signifikanta störningar som:

  • Aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
  • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
  • Historia om organtransplantation
  • Samtidig okompenserad hypotyreos eller sköldkörteldysfunktion inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

  • Historik av större operation enligt följande:

    • Större operation inom 3 månader efter den första dosen av cabozantinib om det inte fanns några sårläkningskomplikationer eller inom 6 månader efter den första dosen av cabozantinib om det fanns sårkomplikationer
    • Mindre operation inom 1 månad efter den första dosen av cabozantinib om det inte fanns några sårläkningskomplikationer eller inom 3 månader efter den första dosen av cabozantinib om det fanns sårkomplikationer
  • Dessutom måste fullständig sårläkning från tidigare operation bekräftas minst 28 dagar före den första dosen av cabozantinib, oavsett tidpunkten från operationen
• Känt aktivt humant immunbristvirus (HIV), förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) relaterad sjukdom eller hepatit B- eller C-infektion
• Administrering av ett levande vaccin inom 4 veckor före start av protokollbehandling
• Försökspersoner med diagnosen immunbrist eller som får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen; Följande är undantag från dessa uteslutningskriterier: intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion); systemiska kortikosteroider i en fysiologisk dos som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande; steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi [CT]-skanning)
• Historik av autoimmun sjukdom, såsom, men inte begränsad till: reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, systemisk lupus erytematös, ankyloserande spondylit, sklerodermi eller multipel skleros som kräver behandling inom de senaste två åren; patienter med vitiligo eller diabetes är inte uteslutna; ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling; patienter med nyligen anamnes på tyreoidit; försökspersoner med avlägsen historia (mer än 5 år) av tyreoidit är inte uteslutna
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Försökspersonen har ett korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms inom 28 dagar före randomisering; Obs: om initial QTcF visar sig vara > 500 ms, bör ytterligare två elektrokardiogram (EKG) separeras med minst 3 minuter. om genomsnittet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF är =< 500 ms, uppfyller försökspersonen behörighet i detta avseende
• Patienten kan inte svälja piller
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom XL184 och nivolumab är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt efter behandling av mamman med XL184 och nivolumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med XL184 och nivolumab