Cabozantinib S-malate et nivolumab dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre avancé, récurrent ou métastatique

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un carcinome épithélial de l'endomètre confirmé histologiquement ou cytologiquement ; toutes les histologies sont acceptées ; les patientes avec un diagnostic de carcinosarcome de l'endomètre seront incluses dans la cohorte exploratoire (bras C) et recevront une combinaison de cabozantinib et de nivolumab
• Les patientes doivent avoir un cancer de l'endomètre avancé, récurrent ou métastatique
• Les patients doivent présenter des signes radiologiques de progression de la maladie après le traitement le plus récent
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version (v)1.1
• Doit avoir le résultat MS/MMR disponible au moment de l'inscription ; Le statut MS/ROR doit être déterminé selon la pratique locale (c.-à-d. immunohistochimie [IHC], réaction en chaîne par polymérase [PCR] ou autres méthodes)
• Traitement antérieur : les sujets éligibles doivent avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine ; il peut s'agir d'un traitement adjuvant ou d'un traitement cytotoxique de première ligne pour une maladie métastatique ; une hormonothérapie antérieure pour une maladie métastatique/récidivante, une thérapie ciblée antérieure et une radiothérapie antérieure sont autorisées ; pas de nombre maximum de lignes précédentes de chimiothérapies ; la radiochimiothérapie concomitante n'est pas considérée comme une ligne précédente de chimiothérapie systémique
• Disponibilité de tissus d'archives pour analyse corrélative
• Âge >=18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du cabozantinib et du nivolumab chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Bilirubine totale = < 1,5 LSN (limite supérieure de la normale), sauf si elle est due au syndrome de Gilbert
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine =< 1,5 LSN OU clairance de la créatinine >= 50 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Albumine sérique >= 28 g/L
• Lipase =< 2 LSN
• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) =< 1
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) et test du temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,3 LSN
• Le patient doit avoir une maladie se prêtant à une biopsie et doit accepter d'avoir une biopsie de base
• Les effets du cabozantinib et du nivolumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage ; WOCBP doit accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode barrière de contrôle des naissances ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 7 mois après la dernière dose de médicament expérimental ; les femmes ne doivent pas allaiter; les femmes en âge de procréer (WOCBP) sont définies comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée ; la ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques ; en outre, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) inférieur à 40 mUI/mL ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ TRANSVERSAUX
• Le patient doit fournir une biopsie tumorale au moment de la progression sur le bras B ; si un patient n'a pas de lésion tumorale se prêtant à une biopsie ou s'il a été dangereux d'effectuer une biopsie, le croisement ne sera pas autorisé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale), des agents biologiques (par ex. thérapie ciblée ou anticorps) ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables attribués à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1, à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie, de la lymphocytopénie et d'autres événements indésirables non cliniquement significatifs)
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients doivent être exclus s'ils ont déjà reçu un traitement avec un anticorps anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ; un traitement antérieur par anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 est autorisé et les patients seront inclus dans la cohorte exploratoire (bras C) au moment de la progression depuis la dernière ligne de traitement (traitement avec contrôle immunitaire l'inhibiteur ponctuel ne doit pas nécessairement être la dernière ligne de traitement)
• Les patients doivent être exclus s'ils ont déjà reçu un traitement par cabozantinib ; l'utilisation antérieure d'autres agents anti-angiogéniques autres que le cabozantinib est autorisée
• Toute autre tumeur maligne active autre que le cancer de l'endomètre, qui progresse ou nécessite un traitement actif à l'exception du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer superficiel de la vessie, du carcinome in situ de n'importe quel site
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et du risque accru possible de saignement si un traitement avec des agents anti-angiogéniques est fourni ; les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales peuvent s'inscrire à condition que les métastases cérébrales aient été retirées et contrôlées sans preuve radiologique au cours des 6 derniers mois
• Patients nécessitant un traitement concomitant, à doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la warfarine, l'héparine, la thrombine ou les inhibiteurs du facteur Xa, les agents antiplaquettaires (par ex. clopidogrel) ou de nouveaux anticoagulants oraux ; l'aspirine à faible dose (=< 81 mg/jour) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) prophylactique sont autorisés
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à cabozantinib ou nivolumab
• Les patients nécessitent un traitement concomitant chronique d'inducteurs puissants du CYP450 3A4 (par ex. dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital, millepertuis) ou des inhibiteurs (par ex. kétoconazole, miconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprénavir, fosamprénavir néfazodone, lopinavir, troléandomycine, mibéfradil et conivaptan) ; les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour, des textes médicaux de référence tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes

• Le sujet a vécu l'une des situations suivantes :

  • Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ;
  • Hémoptysie >= 0,5 cuillère à thé (2,5 mL) de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude ;
  • Tout autre signe indiquant une hémorragie dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet présente des preuves radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires
• Le sujet a une tumeur envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins
• Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (GI) (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de XL184 (cabozantinib)
• Sujet présentant une masse pelvienne étendue à risque de fistulisation, ou des antécédents d'occlusion intestinale dans les 3 mois précédant la première dose proposée du traitement à l'étude

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires, notamment :

    • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : classe III (modérée) ou classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage
    • Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mmHg systolique ou > 90 mmHg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
    • Tout antécédent de syndrome du QT long congénital

    • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

      • Angine de poitrine instable
      • Arythmies cardiaques cliniquement significatives
      • AVC (y compris accident ischémique transitoire [AIT] ou autre événement ischémique)
      • Infarctus du myocarde
      • Evénement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique (Remarque : les sujets porteurs d'un filtre veineux [par ex. filtre de veine cave] ne sont pas éligibles pour cette étude)

  • Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :

    • L'un des éléments suivants dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

      • Tumeurs/métastases intra-abdominales envahissant la muqueuse gastro-intestinale
      • Ulcère peptique actif,
      • Maladie intestinale inflammatoire (y compris colite ulcéreuse et maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite
      • Syndrome de malabsorption

    • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

      • Fistule abdominale
      • Perforation gastro-intestinale
      • abcès intra-abdominal ; Remarque : la résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant le début du traitement par cabozantinib, même si l'abcès s'est produit plus de 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude
• Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG)

• Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

  • Infection active nécessitant un traitement systémique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Histoire de la greffe d'organe
  • Hypothyroïdie non compensée ou dysfonctionnement thyroïdien concomitant dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

  • Antécédents de chirurgie majeure comme suit :

    • Chirurgie majeure dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation ou dans les 6 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il y a eu des complications de plaie
    • Chirurgie mineure dans le mois suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation ou dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il y a eu des complications de la plaie
  • De plus, la cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale antérieure doit être confirmée au moins 28 jours avant la première dose de cabozantinib, quel que soit le délai depuis l'intervention chirurgicale
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) actif connu, maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou infection par l'hépatite B ou C
• Administration d'un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant le début du protocole thérapeutique
• Sujets avec un diagnostic d'immunodéficience ou qui reçoivent une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai ; les exceptions à ce critère d'exclusion sont les suivantes : stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par ex. injection intra-articulaire); corticoïdes systémiques à dose physiologique ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie [TDM])
• Antécédents de maladie auto-immune, telle que, mais sans s'y limiter : polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, lupus érythémateux disséminé, spondylarthrite ankylosante, sclérodermie ou sclérose en plaques nécessitant un traitement au cours des deux dernières années ; les patients atteints de vitiligo ou de diabète ne sont pas exclus ; thérapie de remplacement (par ex. thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique ; les patients ayant des antécédents récents de thyroïdite ; les sujets ayant des antécédents lointains (plus de 5 ans) de thyroïdite ne sont pas exclus
• Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Le sujet a un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms dans les 28 jours précédant la randomisation ; Remarque : si le QTcF initial est supérieur à 500 ms, deux électrocardiogrammes (ECG) supplémentaires séparés d'au moins 3 minutes doivent être effectués ; si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est =< 500 ms, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard
• Le patient n'est pas capable d'avaler des pilules
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le XL184 et le nivolumab sont des agents potentiellement tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par XL184 et nivolumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par XL184 et nivolumab