S-jabłczan kabozantynibu i niwolumab w leczeniu pacjentek z zaawansowanym, nawracającym lub przerzutowym rakiem endometrium

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka nabłonka endometrium; akceptowane są wszystkie histologie; pacjentki z rozpoznaniem raka endometrium zostaną włączone do kohorty eksploracyjnej (ramię C) i otrzymają kombinację kabozantynibu i niwolumabu
• Pacjenci muszą mieć zaawansowany, nawracający lub przerzutowy rak endometrium
• Pacjenci muszą mieć radiologiczne dowody progresji choroby po ostatnim leczeniu
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1
• Musi mieć dostępny wynik MS/MMR w momencie rejestracji; Status MS/MMR należy określić zgodnie z lokalną praktyką (tj. immunohistochemia [IHC], reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR] lub inne metody)
• Wcześniejsza terapia: kwalifikujący się pacjenci muszą mieć co najmniej jedną linię chemioterapii opartej na platynie; może to być terapia uzupełniająca lub pierwsza linia terapii cytotoksycznej choroby przerzutowej; dozwolona jest wcześniejsza terapia hormonalna z powodu przerzutów/nawrotu choroby, wcześniejsza terapia celowana i wcześniejsza radioterapia; brak maksymalnej liczby dotychczasowych linii chemioterapii; jednoczesnej radiochemioterapii nie uważa się za poprzednią linię chemioterapii ogólnoustrojowej
• Dostępność tkanki archiwalnej do analizy korelacyjnej
• Wiek >=18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania kabozantynibu i niwolumabu u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Bilirubina całkowita =< 1,5 GGN (górna granica normy), chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina =< 1,5 GGN LUB klirens kreatyniny >= 50 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Albumina surowicy >= 28 g/l
• Lipaza =< 2 GGN
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1
• Czas protrombinowy (PT)/ międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,3 GGN
• Pacjent musi mieć chorobę podatną na biopsję i musi wyrazić zgodę na wykonanie jednej podstawowej biopsji
• Wpływ kabozantynibu i niwolumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego; WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (barierowej metody antykoncepcji lub abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; WOCBP powinien zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; kobiety nie mogą karmić piersią; kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie; menopauza jest definiowana klinicznie jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku powyżej 45 lat przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych; ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• ZMIENIONE KRYTERIA KWALIFIKOWALNOŚCI
• Pacjent musi wykonać biopsję guza w czasie progresji w ramieniu B; jeśli pacjent nie ma zmiany guza nadającej się do biopsji lub wykonanie biopsji było niebezpieczne, krzyżowanie nie będzie dozwolone

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię (w tym eksperymentalną chemioterapię cytotoksyczną), leki biologiczne (np. terapia celowana lub przeciwciała) lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych przypisywanych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia, z wyjątkiem łysienia, neuropatii, limfocytopenii i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli byli wcześniej leczeni przeciwciałem anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T; dozwolone jest wcześniejsze leczenie anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2, a pacjenci zostaną włączeni do kohorty eksploracyjnej (ramię C) w momencie progresji z ostatniej linii leczenia (leczenie z kontrolą immunologiczną) inhibitor punktowy niekoniecznie musi być ostatnią linią leczenia)
• Należy wykluczyć pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni kabozantynibem; dozwolone jest wcześniejsze stosowanie innych leków antyangiogennych innych niż kabozantynib
• Każdy inny aktywny nowotwór inny niż rak endometrium, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ o dowolnej lokalizacji
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i możliwe zwiększone ryzyko krwawienia w przypadku zastosowania leczenia środkami przeciwangiogennymi; pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie mogą zostać włączeni pod warunkiem usunięcia i kontroli przerzutów do mózgu bez dowodów radiologicznych w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Pacjenci wymagający jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna lub leki podobne do warfaryny, heparyna, inhibitory trombiny lub czynnika Xa, leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel) lub nowe doustne leki przeciwzakrzepowe; dozwolona jest niska dawka aspiryny (=< 81 mg/dzień) i profilaktyczna heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH)
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kabozantynibu lub niwolumabu
• Pacjenci wymagają przewlekłego jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP450 3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital, ziele dziurawca) lub inhibitory (np. ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, indynawir, sakwinawir, rytonawir, nelfinawir, amprenawir, fosamprenawir, nefazodon, lopinawir, troleandomycyna, mibefradyl i koniwaptan); ponieważ wykazy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie sprawdzać często aktualizowaną listę; informacje te mogą być również dostarczane w medycznych tekstach referencyjnych, takich jak Physicians' Desk Reference; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy

• Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych:

  • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;
  • Krwioplucie >= 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku;
  • Wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Podmiot ma radiologiczne dowody kawitacji zmian w płucach
• Pacjent ma guza naciekającego lub otaczającego jakiekolwiek większe naczynia krwionośne
• U pacjenta stwierdzono nowotwór naciekający przewód pokarmowy (przełyk, żołądek, jelito cienkie lub grube, odbytnicę lub odbyt) lub guz wewnątrztchawiczy lub wewnątrzoskrzelowy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki XL184 (kabozantynib)
• Pacjent z rozległą masą miednicy zagrożonej przetoką lub niedrożnością jelit w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy przed proponowaną pierwszą dawką badanego leku

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

    • Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III według New York Heart Association (NYHA) (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) w czasie badania przesiewowego
    • Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mmHg skurczowe lub > 90 mmHg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku
    • Każda historia wrodzonego zespołu długiego QT

    • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

      • Niestabilna dusznica bolesna
      • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
      • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA] lub inne zdarzenie niedokrwienne)
      • Zawał mięśnia sercowego
      • Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego (Uwaga: pacjenci z filtrem żylnym [np. filtr żyły głównej] nie kwalifikują się do tego badania)

  • Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

    • Którekolwiek z poniższych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku

      • Guz wewnątrzbrzuszny/przerzuty naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego
      • czynna choroba wrzodowa,
      • Nieswoiste zapalenie jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego
      • Zespół złego wchłaniania

    • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

      • Przetoka brzuszna
      • Perforacja przewodu pokarmowego
      • ropień wewnątrzbrzuszny; Uwaga: przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym umieszczenie rurki przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG).

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

  • Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
  • Historia przeszczepów narządów
  • Jednoczesna niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku

  • Historia poważnych operacji w następujący sposób:

    • Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu rany lub w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną
    • Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 1 miesiąca od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu się rany lub w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną
  • Ponadto należy potwierdzić całkowite wygojenie rany po wcześniejszej operacji co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu, niezależnie od czasu, jaki upłynął od operacji
• Znany aktywny ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
• Podanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem
• Osoby z rozpoznaniem niedoboru odporności lub otrzymujące ogólnoustrojową terapię steroidową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego; następujące wyjątki od tego kryterium wykluczenia to: donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe iniekcje steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe); ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawce fizjologicznej nieprzekraczającej 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika; steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT])
• Historia chorób autoimmunologicznych, takich jak między innymi: reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, toczeń rumieniowaty układowy, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, twardzina skóry lub stwardnienie rozsiane wymagające leczenia w ciągu ostatnich dwóch lat; pacjenci z bielactwem lub cukrzycą nie są wykluczeni; terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego; pacjenci z niedawno przebytym zapaleniem tarczycy; osoby z odległym wywiadem (powyżej 5 lat) zapalenia tarczycy nie są wykluczone
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 28 dni przed randomizacją; Uwaga: jeśli początkowy odstęp QTcF wynosi > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe elektrokardiogramy (EKG) w odstępie co najmniej 3 minut; jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi =< 500 ms, badany spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie
• Pacjent nie jest w stanie połykać tabletek
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ XL184 i niwolumab są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki XL184 i niwolumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona XL184 i niwolumabem