진행성, 재발성 또는 전이성 자궁내막암 환자 치료에서 카보잔티닙 S-말레이트 및 니볼루맙

포함 기준:

• 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 상피 자궁내막 암종이 있어야 합니다. 모든 조직학이 허용됩니다. 자궁내막 암육종 진단을 받은 환자는 탐색적 코호트(암 C)에 등록되고 카보잔티닙과 니볼루맙의 조합을 받게 됩니다.
• 환자는 진행성, 재발성 또는 전이성 자궁내막암이 있어야 합니다.
• 환자는 가장 최근 치료 후 질병 진행의 방사선학적 증거가 있어야 합니다.
• 환자는 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 버전(v)1.1 기준에 따라 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다.
• 등록 시 MS/MMR 결과가 있어야 합니다. MS/MMR 상태는 현지 진료(예: 면역조직화학[IHC], 중합효소 연쇄반응[PCR] 또는 기타 방법)
• 이전 치료: 적격 피험자는 적어도 한 라인의 백금 기반 화학 요법을 받았어야 합니다. 이것은 전이성 질환에 대한 보조 요법 또는 1차 세포독성 요법일 수 있습니다. 전이성/재발성 질환에 대한 사전 호르몬 요법, 사전 표적 요법 및 사전 방사선 요법이 허용됩니다. 이전 화학 요법의 최대 라인 수 없음; 수반되는 화학방사선 요법은 전신 화학요법의 이전 라인으로 간주되지 않습니다.
• 상관 분석을 위한 보관 조직의 가용성
• 연령 >=18세. 18세 미만 환자의 카보잔티닙 및 니볼루맙 사용에 대한 투여량 또는 부작용 데이터가 현재 없기 때문에 소아는 이 연구에서 제외되지만 향후 소아과 임상시험에 참여할 수 있습니다.
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0-2
• 절대 호중구 수 >= 1,500/mcL
• 혈소판 >= 100 x 10^9/L
• 총 빌리루빈 =< 1.5 ULN(정상 상한), 길버트 증후군으로 인한 경우 제외
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic-oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) =< 3 x 기관 상한
• 크레아티닌 =< 1.5 ULN 또는 크레아티닌 청소율 >= 50mL/분/1.73 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 환자의 경우 m^2
• 혈청 알부민 >= 28g/L
• 리파아제 =< 2 ULN
• 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) =< 1
• 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비율(INR) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 테스트 =< 1.3 ULN
• 환자는 생검을 받을 수 있는 질병이 있어야 하며 하나의 기본 생검에 동의해야 합니다.
• 발달 중인 인간 태아에 대한 카보잔티닙 및 니볼루맙의 효과는 알려져 있지 않습니다. 가임기 여성(WOCBP)은 스크리닝 시 음성 혈청 또는 소변 임신 검사를 받아야 합니다. WOCBP는 연구 시작 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(피임 또는 금욕의 차단 방법)을 사용하는 데 동의해야 합니다. WOCBP는 연구용 약물의 마지막 투여 후 7개월 동안 임신을 피하기 위해 적절한 방법을 사용해야 합니다. 여성은 모유 수유를 해서는 안 됩니다. 가임기 여성(WOCBP)은 초경을 경험했고 외과적 불임 수술(자궁절제술 또는 양측 난소절제술)을 받지 않았거나 폐경 후가 아닌 모든 여성으로 정의됩니다. 폐경은 다른 생물학적 또는 생리학적 원인 없이 45세 이상의 여성에서 12개월의 무월경으로 임상적으로 정의됩니다. 또한 55세 미만의 여성은 40mIU/mL 미만의 문서화된 혈청 여포 자극 호르몬(FSH) 수치를 가져야 합니다. 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신한 것으로 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력
• 교차 자격 기준
• 환자는 팔 B에서 진행 시점에 종양 생검을 제공해야 합니다. 환자에게 생검이 가능한 종양 병변이 없거나 생검을 수행하기에 안전하지 않은 경우 교차가 허용되지 않습니다.

제외 기준:

• 화학요법(연구용 세포독성 화학요법 포함), 생물학적 제제(예: 표적 요법 또는 항체) 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내의 방사선 요법
• 이전 항암 요법으로 인한 부작용으로부터 회복되지 않은 환자(즉, 탈모증, 신경병증, 림프구 감소증 및 기타 비임상적으로 유의한 부작용을 제외하고 잔류 독성 > 1등급을 가짐)
• 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자
• 이전에 항-CTLA-4 항체 또는 T 세포 공동 자극을 특이적으로 표적으로 하는 다른 항체 또는 약물로 치료를 받은 적이 있는 환자는 제외되어야 합니다. 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 PD-L2를 사용한 이전 치료가 허용되고 환자는 마지막 치료 라인(면역 검사를 통한 치료)에서 진행 시 탐색적 코호트(암 C)에 등록됩니다. 포인트 억제제가 반드시 마지막 치료일 필요는 없음)
• 이전에 카보잔티닙 치료를 받은 적이 있는 환자는 제외되어야 합니다. 카보잔티닙 이외의 다른 항혈관신생제의 이전 사용이 허용됨
• 기저 세포 또는 편평 세포 피부암, 표재성 방광암, 모든 부위의 상피내암종을 제외하고 진행 중이거나 적극적인 치료가 필요한 자궁내막암 이외의 기타 활동성 악성 종양
• 알려진 뇌 전이가 있는 환자는 예후가 좋지 않고 항혈관신생제로 치료할 경우 출혈 위험이 증가할 수 있기 때문에 이 임상 시험에서 제외되어야 합니다. 뇌 전이 병력이 있는 환자는 지난 6개월 이내에 뇌 전이가 제거되고 방사선학적 증거 없이 통제된 경우 등록할 수 있습니다.
• 와파린 또는 와파린 관련 제제, 헤파린, 트롬빈 ​​또는 인자 Xa 억제제, 항혈소판제(예: 클로피도그렐) 또는 새로운 경구용 항응고제; 저용량 아스피린(=< 81mg/일) 및 예방적 저분자량 헤파린(LMWH)이 허용됩니다.
• 카보잔티닙 또는 니볼루맙과 화학적 또는 생물학적 조성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 환자는 강력한 CYP450 3A4 유도제(예: 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈, 세인트 존스 워트) 또는 억제제(예: 케토코나졸, 미코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, 인디나비르, 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르 네파조돈, 로피나비르, 트롤레안도마이신, 미베프라딜 및 코니밥탄); 이러한 작용제 목록은 지속적으로 변경되기 때문에 자주 업데이트되는 목록을 정기적으로 참조하는 것이 중요합니다. Physicians' Desk Reference와 같은 의료 참조 문서에서도 이 정보를 제공할 수 있습니다. 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일부로, 환자는 다른 약제와의 상호 작용 위험에 대해 상담을 받고 새 약을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방 약 또는 처방전 없이 살 수 있는 약 또는 허브 제품

• 피험자는 다음 중 하나를 경험했습니다.

  • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 임상적으로 유의한 위장관 출혈;
  • 연구 치료제의 첫 투여 전 3개월 이내에 >= 0.5티스푼(2.5mL)의 적혈구를 객혈;
  • 연구 치료제의 첫 투여 전 3개월 이내에 출혈을 나타내는 기타 모든 징후
• 피험자는 공동화 폐 병변(들)의 방사선학적 증거를 가지고 있습니다.
• 피험자는 종양이 주요 혈관을 침범하거나 감싸고 있습니다.
• 피험자는 XL184(카보잔티닙)의 첫 투여 전 28일 이내에 종양이 위장관(식도, 위, 소장 또는 대장, 직장 또는 항문)을 침범한 증거가 있거나 기관내 또는 기관지 종양의 증거가 있는 경우
• 누공의 위험이 있는 광범위한 골반 종괴가 있는 피험자 또는 제안된 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 3개월 이내에 장폐색 병력이 있는 피험자

• 피험자는 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않은 심각한 병발 또는 최근 질병이 있습니다.

  • 다음을 포함한 심혈관 질환:

    • 울혈성 심부전(CHF): 스크리닝 당시 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III(중등도) 또는 클래스 IV(심각)
    • 연구 치료제의 첫 투여 후 7일 이내에 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압(BP) > 140 mmHg 수축기 또는 > 90 mmHg 확장기로 정의되는 조절되지 않는 동시 고혈압
    • 선천성 긴 QT 증후군의 모든 병력

    • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것:

      • 불안정 협심증
      • 임상적으로 중요한 심장 부정맥
      • 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 또는 기타 허혈 사건 포함)
      • 심근 경색증
      • 치료적 항응고가 필요한 혈전색전증 사건(참고: 정맥 필터가 있는 피험자[예: 대정맥 필터]는 이 연구에 적합하지 않음)

  • 다음을 포함하는 천공 또는 누공 형성의 높은 위험과 관련된 위장 장애 특히:

    • 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 다음 중 임의의 것

      • 위장관 점막을 침범한 복강내 종양/전이
      • 활성 소화성 궤양 질환,
      • 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론병 포함), 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 맹장염
      • 흡수장애 증후군

    • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것:

      • 복부 누공
      • 위장 천공
      • 복강 내 농양; 참고: 복강 내 농양의 완전한 해소는 카보잔티닙으로 치료를 시작하기 전에 농양이 연구 치료의 첫 번째 용량보다 6개월 이상 전에 발생한 경우에도 확인되어야 합니다.
• 경피적 내시경 위절개술(PEG) 튜브 배치를 포함하여 누공 형성 위험이 높은 기타 장애

• 다음과 같은 기타 임상적으로 중요한 장애:

  • 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 감염
  • 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내의 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절
  • 장기 이식의 역사
  • 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 동시에 보상되지 않은 갑상선 기능 저하증 또는 갑상선 기능 장애

  • 다음과 같은 대수술 이력:

    • 상처 치유 합병증이 없는 경우 카보잔티닙 첫 투여 후 3개월 이내 또는 상처 합병증이 있는 경우 카보잔티닙 첫 투여 후 6개월 이내에 대수술
    • 상처 치유 합병증이 없는 경우 카보잔티닙 첫 투여 후 1개월 이내 또는 상처 합병증이 있는 경우 카보잔티닙 첫 투여 후 3개월 이내에 경미한 수술
  • 또한, 수술 시점과 관계없이 카보잔티닙 초회 투여 최소 28일 전에 이전 수술로 인한 완전한 상처 치유가 확인되어야 합니다.
• 알려진 활성 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 관련 질병 또는 B형 또는 C형 간염 감염
• 프로토콜 요법 시작 전 4주 이내에 생백신 투여
• 면역결핍 진단을 받았거나 시험 치료의 첫 투여 전 7일 이내에 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 피험자; 다음은 이 제외 기준에 대한 예외입니다: 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사); 프레드니손 또는 이와 동등한 10mg/일을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드; 과민 반응에 대한 전처치로서 스테로이드(예: 컴퓨터 단층촬영[CT] 스캔 전처치)
• 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 경피증 또는 지난 2년 이내에 치료가 필요한 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환의 병력; vitiligo 또는 당뇨병 환자는 제외되지 않습니다. 대체 요법(예: 부신 또는 뇌하수체 기능 부전 등에 대한 티록신, 인슐린 또는 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다. 최근 갑상선염 병력이 있는 환자; 갑상선염의 원격 병력(5년 초과)이 있는 피험자는 제외되지 않습니다.
• 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황
• 피험자는 무작위화 전 28일 이내에 Fridericia 공식(QTcF) > 500ms로 계산된 수정된 QT 간격을 가집니다. 참고: 초기 QTcF가 > 500ms인 경우 최소 3분 간격으로 두 번의 추가 심전도(EKG)를 수행해야 합니다. QTcF에 대한 이러한 3개의 연속 결과의 평균이 =< 500ms인 경우 대상자는 이와 관련하여 적격성을 충족합니다.
• 환자는 알약을 삼킬 수 없습니다.
• 임산부는 XL184 및 니볼루맙이 최기형성 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 제제이기 때문에 이 연구에서 제외됩니다. 어머니를 XL184와 니볼루맙으로 치료한 후 2차적으로 수유 중인 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 어머니가 XL184와 니볼루맙으로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.