Cabozantinib S-malat og Nivolumab til behandling af patienter med avanceret, tilbagevendende eller metastatisk endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet epitelialt endometriecarcinom; alle histologier accepteres; patienter med diagnosen endometriekarcinosarkom vil blive indskrevet i den eksplorative kohorte (arm C) og vil modtage en kombination af cabozantinib og nivolumab
• Patienter skal have fremskreden, tilbagevendende eller metastatisk endometriecancer
• Patienter skal have radiologisk bevis for sygdomsprogression efter den seneste behandling
• Patienter skal have målbar sygdom i henhold til kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1
• Skal have MS/MMR-resultat tilgængeligt på tidspunktet for registrering; MS/MMR-status skal bestemmes efter lokal praksis (dvs. immunhistokemi [IHC], polymerasekædereaktion [PCR] eller andre metoder)
• Forudgående terapi: berettigede forsøgspersoner skal have haft mindst én linje platinbaseret kemoterapi; dette kan være adjuverende terapi eller første linje af cytotoksisk terapi for metastatisk sygdom; forudgående hormonbehandling for metastatisk/tilbagevendende sygdom, forudgående målrettet behandling og forudgående strålebehandling er tilladt; intet maksimalt antal tidligere kemoterapilinjer; samtidig kemo-stråling betragtes ikke som tidligere linje af systemisk kemoterapi
• Tilgængelighed af arkivvæv til korrelativ analyse
• Alder >=18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​cabozantinib og nivolumab til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Total bilirubin =< 1,5 ULN (øvre normalgrænse), medmindre det skyldes Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,5 ULN ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Serumalbumin >= 28 g/L
• Lipase =< 2 ULN
• Urinprotein/kreatininforhold (UPCR) =< 1
• Protrombintid (PT)/ international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) test =< 1,3 ULN
• Patienten skal have en sygdom, der er modtagelig for biopsi, og skal acceptere at have én baseline-biopsi
• Virkningerne af cabozantinib og nivolumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt; kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening; WOCBP skal acceptere at bruge passende prævention (barrieremetode til prævention eller afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 7 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet; kvinder må ikke amme; kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal; overgangsalderen defineres klinisk som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager; desuden skal kvinder under 55 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• KRITERIER FOR KRYDSBETINGELSER
• Patienten skal give en tumorbiopsi på tidspunktet for progression på arm B; hvis en patient ikke har en tumorlæsion, der er modtagelig for biopsi, eller det har været usikkert at udføre en biopsi, vil cross-over ikke være tilladt

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi (herunder cytotoksisk kemoterapi til undersøgelse), biologiske midler (f.eks. målrettet behandling eller antistoffer) eller strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger, der tilskrives tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1, bortset fra alopeci, neuropati, lymfocytopeni og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter bør udelukkes, hvis de tidligere har haft behandling med anti-CTLA-4-antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle-co-stimulering; tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 er tilladt, og patienter vil blive indskrevet i den eksplorative kohorte (arm C) på tidspunktet for progression fra sidste behandlingslinje (behandling med immunkontrol punkthæmmer behøver ikke at være den sidste behandlingslinje)
• Patienter bør udelukkes, hvis de tidligere har været i behandling med cabozantinib; tidligere brug af andre antiangiogene midler end cabozantinib er tilladt
• Enhver anden aktiv malignitet bortset fra endometriecancer, der skrider frem eller kræver aktiv behandling med undtagelse af basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, carcinom in situ på et hvilket som helst sted
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose og på grund af den mulige øgede risiko for blødning, hvis behandling med antiangiogene midler gives; patienter med anamnese med hjernemetastaser kan tilmeldes, forudsat at hjernemetastaserne blev fjernet og kontrolleret uden radiologisk bevis inden for de sidste 6 måneder
• Patienter, der kræver samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarin-relaterede midler, heparin, thrombin eller faktor Xa-hæmmere, antiblodplademidler (f. clopidogrel) eller nye orale antikoagulantia; lavdosis aspirin (=< 81 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cabozantinib eller nivolumab
• Patienter kræver kronisk samtidig behandling af stærke CYP450 3A4-inducere (f. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital, perikon) eller inhibitorer (f.eks. ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, clarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin, mibefradil og conivaptan); fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste, medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give denne information; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt

• Emnet har oplevet noget af følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
  • Hæmoptyse på >= 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
  • Eventuelle andre tegn, der tyder på blødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har radiografisk tegn på kaviterende lungelæsioner
• Individet har en tumor, der invaderer eller omslutter nogen større blodkar
• Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af XL184 (cabozantinib)
• Person med omfattende bækkenmasse med risiko for fistulisering eller historie med tarmobstruktion inden for 3 måneder før den foreslåede første dosis af undersøgelsesbehandling

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser, herunder:

    • Kongestiv hjertesvigt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet
    • Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mmHg systolisk eller > 90 mmHg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

    • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

      • Ustabil angina pectoris
      • Klinisk signifikante hjertearytmier
      • Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA] eller anden iskæmisk hændelse)
      • Myokardieinfarkt
      • Tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering (Bemærk: forsøgspersoner med et venefilter [f.eks. vena cava filter] er ikke kvalificerede til denne undersøgelse)

  • Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

    • Enhver af følgende inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

      • Intraabdominal tumor/metastaser, der invaderer GI-slimhinden
      • Aktiv mavesår,
      • Inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse
      • Malabsorptionssyndrom

    • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

      • Abdominal fistel
      • Gastrointestinal perforation
      • Intraabdominal byld; Bemærk: fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod mere end 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse, herunder placering af perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rør

• Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

  • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Historie om organtransplantation
  • Samtidig ukompenseret hypothyroidisme eller skjoldbruskkirteldysfunktion inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Historien om større operationer som følger:

    • Større operation inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 6 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer
    • Mindre operation inden for 1 måned efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer
  • Derudover skal fuldstændig sårheling fra tidligere operation bekræftes mindst 28 dage før den første dosis af cabozantinib, uanset tidspunktet fra operationen
• Kendt aktiv human immundefekt virus (HIV), erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) relateret sygdom eller hepatitis B eller C infektion
• Administration af en levende vaccine inden for 4 uger før start af protokolbehandling
• Personer med diagnosen immundefekt eller som modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling; følgende er undtagelser fra disse eksklusionskriterier: intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion); systemiske kortikosteroider i en fysiologisk dosis, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT] scanning præmedicinering)
• Anamnese med autoimmun sygdom, såsom, men ikke begrænset til: rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, systemisk lupus erythematous, ankyloserende spondylitis, sklerodermi eller dissemineret sklerose, der kræver behandling inden for de sidste to år; patienter med vitiligo eller diabetes er ikke udelukket; erstatningsterapi (f. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling; patienter med nyere historie med thyroiditis; forsøgspersoner med fjerntliggende historie (mere end 5 år) med thyroiditis er ikke udelukket
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Forsøgspersonen har et korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms inden for 28 dage før randomisering; Bemærk: hvis initial QTcF viser sig at være > 500 ms, skal der udføres yderligere to elektrokardiogram (EKG) adskilt med mindst 3 minutter; hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er =< 500 ms, opfylder emnet berettigelse i denne henseende
• Patienten er ikke i stand til at sluge piller
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi XL184 og nivolumab er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med XL184 og nivolumab, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med XL184 og nivolumab