Cabozantinib S-Malat und Nivolumab bei der Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes epitheliales Endometriumkarzinom haben; alle Histologien werden akzeptiert; Patientinnen mit der Diagnose eines Endometriumkarzinomsarkoms werden in die Untersuchungskohorte (Arm C) aufgenommen und erhalten eine Kombination aus Cabozantinib und Nivolumab
• Die Patientinnen müssen fortgeschrittenen, rezidivierenden oder metastasierten Endometriumkrebs haben
• Die Patienten müssen einen radiologischen Nachweis der Krankheitsprogression nach der letzten Behandlung haben
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 aufweisen
• Das MS/MMR-Ergebnis muss zum Zeitpunkt der Registrierung verfügbar sein; Der MS/MMR-Status ist gemäß der örtlichen Praxis zu bestimmen (d. h. Immunhistochemie [IHC], Polymerase-Kettenreaktion [PCR] oder andere Methoden)
• Vortherapie: Geeignete Probanden müssen mindestens eine Linie einer platinbasierten Chemotherapie erhalten haben; dies kann eine adjuvante Therapie oder eine zytotoxische Erstlinientherapie für metastasierende Erkrankungen sein; vorherige Hormontherapie bei metastasierter/rezidivierender Erkrankung, vorherige zielgerichtete Therapie und vorherige Strahlentherapie sind erlaubt; keine maximale Anzahl vorangegangener Chemotherapien; eine begleitende Chemobestrahlung wird nicht als vorherige Linie einer systemischen Chemotherapie betrachtet
• Verfügbarkeit von Archivgewebe für korrelative Analysen
• Alter >=18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Cabozantinib und Nivolumab bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Gesamtbilirubin = < 1,5 ULN (Obergrenze des Normalwerts), es sei denn, es liegt ein Gilbert-Syndrom vor
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin =< 1,5 ULN ODER Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Serumalbumin >= 28 g/L
• Lipase = < 2 ULN
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1
• Test auf Prothrombinzeit (PT)/ international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,3 ULN
• Der Patient muss eine für eine Biopsie zugängliche Krankheit haben und einer Basislinienbiopsie zustimmen
• Die Auswirkungen von Cabozantinib und Nivolumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben; WOCBP muss zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme eine adäquate Empfängnisverhütung (Barrieremethode der Empfängnisverhütung oder Abstinenz) anzuwenden; WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 7 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden; Frauen dürfen nicht stillen; Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist; Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 Jahren ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert; außerdem müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml haben; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• ÜBERGREIFENDE ZULASSUNGSKRITERIEN
• Der Patient muss zum Zeitpunkt der Progression in Arm B eine Tumorbiopsie vorlegen; Wenn ein Patient keine für eine Biopsie zugängliche Tumorläsion hat oder die Durchführung einer Biopsie unsicher war, ist ein Cross-Over nicht zulässig

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine Chemotherapie (einschließlich einer zytotoxischen Prüfchemotherapie), biologische Wirkstoffe (z. zielgerichtete Therapie oder Antikörper) oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die auf eine vorherige Krebstherapie zurückzuführen sind (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen, mit Ausnahme von Alopezie, Neuropathie, Lymphozytopenie und anderen nicht klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie zuvor mit Anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln behandelt wurden, die spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen abzielen; Eine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-PD-L2 ist zulässig, und die Patienten werden zum Zeitpunkt des Fortschreitens von der letzten Behandlungslinie (Behandlung mit Immuncheck) in die Untersuchungskohorte (Arm C) aufgenommen Punktinhibitor muss nicht unbedingt die letzte Behandlungslinie sein)
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie zuvor mit Cabozantinib behandelt wurden; Die frühere Anwendung anderer antiangiogener Wirkstoffe außer Cabozantinib ist erlaubt
• Jede andere aktive bösartige Erkrankung außer Endometriumkarzinom, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen, oberflächlichem Blasenkrebs, Carcinoma in situ jeglicher Lokalisation
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten wegen ihrer schlechten Prognose und wegen des möglicherweise erhöhten Blutungsrisikos bei einer Behandlung mit antiangiogenen Mitteln von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden; Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte können aufgenommen werden, sofern die Hirnmetastasen innerhalb der letzten 6 Monate ohne radiologischen Nachweis entfernt und kontrolliert wurden
• Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder mit Warfarin verwandten Mitteln, Heparin, Thrombin oder Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombozytenaggregationshemmern (z. Clopidogrel) oder neue orale Antikoagulanzien; niedrig dosiertes Aspirin (= < 81 mg/Tag) und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cabozantinib oder Nivolumab zurückzuführen sind
• Patienten benötigen eine chronische Begleitbehandlung mit starken CYP450 3A4-Induktoren (z. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Johanniskraut) oder Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Nefazodon, Lopinavir, Troleandomycin, Mibefradil und Conivaptan); Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste zu konsultieren, medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt

• Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

  • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;
  • Hämoptyse von >= 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
  • Alle anderen Anzeichen, die innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf eine Blutung hindeuten
• Das Subjekt hat röntgenologische Beweise für kavitierende Lungenläsion(en)
• Das Subjekt hat einen Tumor, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt
• Das Subjekt hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von XL184 (Cabozantinib) Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt (Ösophagus, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors.
• Proband mit ausgedehnter Beckenmasse mit Fistulisierungsrisiko oder Darmverschluss in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor der vorgeschlagenen ersten Dosis der Studienbehandlung

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich:

    • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (moderat) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings
    • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mmHg systolisch oder > 90 mmHg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
    • Jede Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

      • Instabile Angina pectoris
      • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
      • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA] oder anderer ischämischer Ereignisse)
      • Herzinfarkt
      • Thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Patienten mit einem venösen Filter [z. Vena-Cava-Filter] sind für diese Studie nicht geeignet)

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

      • Intraabdomineller Tumor/Metastasen, die in die GI-Schleimhaut eindringen
      • Aktive Magengeschwüre,
      • Entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung
      • Malabsorptionssyndrom

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

      • Bauchfistel
      • Magen-Darm-Perforation
      • intraabdomineller Abszess; Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, selbst wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgetreten ist
• Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung einhergehen, einschließlich perkutaner endoskopischer Gastrostomie (PEG)-Sonde

• Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

  • Aktive Infektion, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert
  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Geschichte der Organtransplantation
  • Gleichzeitige unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Geschichte der großen Operation wie folgt:

    • Größere Operation innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind
    • Kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 1 Monat nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind
  • Darüber hinaus muss die vollständige Wundheilung nach einer vorangegangenen Operation mindestens 28 Tage vor der ersten Gabe von Cabozantinib unabhängig von der Zeit nach der Operation bestätigt werden
• Bekanntes aktives Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwäche-Syndrom (AIDS) oder Hepatitis-B- oder -C-Infektion
• Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie
• Probanden mit Diagnose einer Immunschwäche oder die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhalten; Ausnahmen von diesem Ausschlusskriterium sind: intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. intraartikuläre Injektion); systemische Kortikosteroide in einer physiologischen Dosis von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation)
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, wie, aber nicht beschränkt auf: rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, systemischer Lupus erythematös, Spondylitis ankylosans, Sklerodermie oder Multiple Sklerose, die innerhalb der letzten zwei Jahre behandelt werden mussten; Patienten mit Vitiligo oder Diabetes sind nicht ausgeschlossen; Ersatztherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet; Patienten mit kürzlich aufgetretener Thyreoiditis; Patienten mit einer entfernten Vorgeschichte (mehr als 5 Jahre) von Thyreoiditis sind nicht ausgeschlossen
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms; Hinweis: Wenn festgestellt wird, dass das anfängliche QTcF > 500 ms beträgt, sollten zwei zusätzliche Elektrokardiogramme (EKG) im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden; Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF = < 500 ms ist, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht
• Der Patient kann keine Tabletten schlucken
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da XL184 und Nivolumab Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind; Da nach der Behandlung der Mutter mit XL184 und Nivolumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit XL184 und Nivolumab behandelt wird