Kabotsantinibi S-malaatti ja nivolumabi hoidettaessa potilaita, joilla on pitkälle edennyt, uusiutuva tai metastaattinen kohdun limakalvosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu epiteelin kohdun limakalvosyöpä; kaikki histologiat hyväksytään; potilaat, joilla on diagnosoitu kohdun limakalvon karsinosarkooma, otetaan tutkivaan kohorttiin (haara C) ja saavat kabosantinibin ja nivolumabin yhdistelmää
• Potilaalla on oltava edennyt, uusiutunut tai metastaattinen kohdun limakalvosyöpä
• Potilailla on oltava radiologista näyttöä taudin etenemisestä viimeisimmän hoidon jälkeen
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version (v)1.1 kriteerien mukaisesti
• MS/MMR-tuloksen on oltava saatavilla rekisteröinnin yhteydessä; MS/MMR-tila määritetään paikallisen käytännön mukaan (esim. immunohistokemia [IHC], polymeraasiketjureaktio [PCR] tai muut menetelmät)
• Aikaisempi hoito: kelvollisilla koehenkilöillä on oltava vähintään yksi platinapohjainen kemoterapiasarja; tämä voi olla adjuvanttihoitoa tai sytotoksisen hoidon ensilinjaa metastasoituneen taudin hoitoon; aiempi hormonihoito metastaattisen/toistuvan taudin hoitoon, aikaisempi kohdennettu hoito ja aikaisempi sädehoito ovat sallittuja; ei enimmäismäärää aikaisempia kemoterapialinjoja; samanaikaista kemosäteilyä ei pidetä aiempana systeemisen kemoterapian linjana
• Arkistokudoksen saatavuus korrelatiivista analyysiä varten
• Ikä >=18 vuotta. Koska kabotsantinibin ja nivolumabin käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 ULN (normaalin yläraja), ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x normaalin laitoksen yläraja
• Kreatiniini = < 1,5 ULN TAI kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• Seerumin albumiini >= 28 g/l
• Lipaasi = < 2 ULN
• Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi = < 1,3 ULN
• Potilaalla on oltava sairaus, joka voidaan tehdä biopsialla, ja hänen on suostuttava yhdestä lähtötilanteen koepalasta
• Kabotsantinibin ja nivolumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti seulonnassa; WOCBP:n on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (estemenetelmä ehkäisyyn tai raittiuteen) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan; WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen; naiset eivät saa imettää; hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) määritellään naiseksi, joka on kokenut kuukautisten ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisessa vaiheessa; vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä; lisäksi alle 55-vuotiaiden naisten seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tason on oltava alle 40 mIU/ml; Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• RISTOKELPOISUUSPERUSTEET
• Potilaan on esitettävä kasvainbiopsia käsivarren B etenemisen aikana; jos potilaalla ei ole biopsiaan soveltuvaa kasvainleesiota tai biopsian tekeminen ei ole ollut turvallista, cross-over ei ole sallittua

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa (mukaan lukien tutkittava sytotoksinen kemoterapia), biologisia aineita (esim. kohdennettua hoitoa tai vasta-aineita) tai sädehoitoa 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittavaikutuksista (eli joilla on jäännöstoksisuus > asteen 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, neuropatiaa, lymfosytopeniaa ja muita ei-kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia)
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Potilaat tulee sulkea pois, jos he ovat aiemmin saaneet hoitoa anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu erityisesti T-solujen yhteisstimulaatioon. aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-hoidolla on sallittu, ja potilaat merkitään tutkivaan kohorttiin (käsivarsi C) etenemishetkellä viimeisestä hoitolinjasta (hoito immuunitarkastuksella). pisteinhibiittorin ei tarvitse välttämättä olla viimeinen hoitolinja)
• Potilaat tulee sulkea pois, jos he ovat aiemmin saaneet kabotsantinibihoitoa. muiden antiangiogeenisten aineiden kuin kabotsantinibin aikaisempi käyttö on sallittua
• Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain kuin kohdun limakalvosyöpä, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa, paitsi tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai minkä tahansa kohdan karsinooma in situ
• Potilaat, joilla on tiedossa aivometastaaseja, tulee sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja verenvuotoriski voi lisääntyä, jos annetaan angiogeneesia ehkäiseviä aineita. potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, voivat ilmoittautua mukaan edellyttäen, että aivometastaasit on poistettu ja niitä on saatu hallintaan ilman radiologista näyttöä viimeisen 6 kuukauden aikana
• Potilaat, jotka tarvitsevat samanaikaista hoitoa terapeuttisilla annoksilla antikoagulantteilla, kuten varfariinilla tai varfariiniin liittyvillä aineilla, hepariinilla, trombiinilla tai tekijä Xa:n estäjillä, verihiutaleiden estäjillä (esim. klopidogreeli) tai uudet oraaliset antikoagulantit; pieniannoksinen aspiriini (=< 81 mg/vrk) ja profylaktinen pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH) ovat sallittuja
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin kabotsantinibi tai nivolumabi
• Potilaat tarvitsevat kroonista samanaikaista hoitoa vahvoilla CYP450 3A4:n indusoijilla (esim. deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, fenobarbitaali, mäkikuisma) tai estäjät (esim. ketokonatsoli, mikonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, indinaviiri, sakinaviiri, ritonaviiri, nelfinaviiri, amprenaviiri, fosamprenaviiri, nefatsodoni, lopinaviiri, troleandomysiini ja konivaptaaniili); koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tutustua säännöllisesti päivitettävään luetteloon. Lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja; osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote

• Kohde on kokenut jonkin seuraavista:

  • Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
  • >= 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta hemoptysis 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
  • Kaikki muut verenvuotoon viittaavat merkit 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Potilaalla on röntgenkuvaus kavitoivasta keuhkovauriosta (leesioista)
• Kohdeella on kasvain, joka tunkeutuu suuriin verisuoniin tai peittää sen
• Potilaalla on todisteita maha-suolikanavaan (ruokatorveen, vatsaan, ohutsuoleen, peräsuoleen tai peräaukkoon) tunkeutuneesta kasvaimesta tai merkkejä endotrakeaalisesta tai endobronkiaalisesta kasvaimesta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä XL184-annosta (kabotsantinibi)
• Potilaalla, jolla on laaja lantion massa, jolla on fistulisaation riski tai suolen ahtauma 3 kuukauden aikana ennen ehdotettua ensimmäistä tutkimushoitoannosta

• Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt, mukaan lukien:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF): New York Heart Associationin (NYHA) luokka III (kohtalainen) tai luokka IV (vaikea) seulonnan aikana
    • Samanaikainen hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mmHg systolinen tai > 90 mmHg diastolinen optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
    • Mikä tahansa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä historiassa

    • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

      • Epästabiili angina pectoris
      • Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt
      • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA] tai muu iskeeminen tapahtuma)
      • Sydäninfarkti
      • Tromboembolinen tapahtuma, joka vaatii terapeuttista antikoagulaatiota (Huomautus: henkilöt, joilla on laskimosuodatin [esim. onttolaskimosuodatin] eivät kelpaa tähän tutkimukseen)

  • Ruoansulatuskanavan häiriöt, erityisesti sellaiset, joihin liittyy suuri perforaation tai fistelimuodostuksen riski, mukaan lukien:

    • Mikä tahansa seuraavista 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

      • Vatsan sisäinen kasvain / etäpesäkkeet tunkeutuvat maha-suolikanavan limakalvoon
      • Aktiivinen mahahaava,
      • Tulehduksellinen suolistosairaus (mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti), divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus
      • Imeytymishäiriö

    • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

      • Vatsan fisteli
      • Ruoansulatuskanavan perforaatio
      • Vatsa-absessi; Huomautus: vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen kabotsantinibihoidon aloittamista, vaikka paise olisi ilmaantunut yli 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Muut häiriöt, jotka liittyvät suureen fistelin muodostumisriskiin, mukaan lukien perkutaaninen endoskooppinen gastrostomia (PEG)

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, kuten:

  • Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Vakava parantumaton haava/haava/luunmurtuma 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
  • Elinsiirron historia
  • Samanaikainen kompensoimaton kilpirauhasen vajaatoiminta tai kilpirauhasen vajaatoiminta 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

  • Suuren leikkauksen historia seuraavasti:

    • Suuri leikkaus 3 kuukauden sisällä ensimmäisestä kabotsantinibiannoksesta, jos haavan paranemiskomplikaatioita ei ollut, tai 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä kabotsantinibiannoksesta, jos haavakomplikaatioita oli
    • Pieni leikkaus kuukauden sisällä ensimmäisestä kabotsantinibiannoksesta, jos haavan paranemiskomplikaatioita ei ollut, tai 3 kuukauden sisällä ensimmäisestä kabotsantinibiannoksesta, jos haavakomplikaatioita oli
  • Lisäksi haavan täydellinen paraneminen aikaisemmasta leikkauksesta on vahvistettava vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta riippumatta leikkauksen ajankohdasta.
• Tunnettu aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV), hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) tai hepatiitti B- tai C-infektio
• Elävän rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen protokollahoidon aloittamista
• Potilaat, joilla on diagnosoitu immuunipuutos tai jotka saavat systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoidon annosta; seuraavat ovat poikkeuksia tästä poissulkemiskriteeristä: nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio); systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa; steroideja esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. tietokonetomografia [CT] esilääkitys)
• Aiemmat autoimmuunitaudit, kuten, mutta ei rajoittuen: nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, systeeminen lupus erythematous, selkärankareuma, skleroderma tai hoitoa vaativa multippeliskleroosi viimeisen kahden vuoden aikana; potilaita, joilla on vitiligo tai diabetes, ei suljeta pois; korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona; potilaat, joilla on äskettäin ollut kilpirauhastulehdus; henkilöitä, joilla on kaukainen historia (yli 5 vuotta) kilpirauhastulehdus, ei suljeta pois
• Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Potilaalla on Friderician kaavan (QTcF) mukaan laskettu korjattu QT-aika > 500 ms 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista; Huomautus: jos ensimmäisen QTcF:n todetaan olevan > 500 ms, tulee suorittaa kaksi ylimääräistä EKG:tä vähintään 3 minuutin välein. jos näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvo on = < 500 ms, tutkittava täyttää kelpoisuuden tässä suhteessa
• Potilas ei pysty nielemään pillereitä
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska XL184 ja nivolumabi ovat aineita, joilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia; koska äidin XL184:llä ja nivolumabilla hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan XL184:llä ja nivolumabilla