Cabozantinib S-malaat en nivolumab bij de behandeling van patiënten met gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde endometriumkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd epitheliaal endometriumcarcinoom hebben; alle histologieën worden geaccepteerd; patiënten met de diagnose endometriumcarcinosarcoom zullen worden opgenomen in het verkennende cohort (arm C) en zullen een combinatie van cabozantinib en nivolumab krijgen
• Patiënten moeten gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde endometriumkanker hebben
• Patiënten moeten radiologisch bewijs hebben van ziekteprogressie na de meest recente behandeling
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de criteria voor Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1
• Moet het MS/MMR-resultaat beschikbaar hebben op het moment van registratie; MS/MMR-status moet worden bepaald per lokale praktijk (d.w.z. immunohistochemie [IHC], polymerasekettingreactie [PCR] of andere methoden)
• Voorafgaande therapie: in aanmerking komende proefpersonen moeten ten minste één lijn chemotherapie op basis van platina hebben gehad; dit kan adjuvante therapie zijn of eerstelijns cytotoxische therapie voor gemetastaseerde ziekte; eerdere hormonale therapie voor gemetastaseerde/terugkerende ziekte, eerdere gerichte therapie en eerdere radiotherapie zijn toegestaan; geen maximum aantal voorgaande lijnen chemokuren; gelijktijdige chemo-bestraling wordt niet beschouwd als eerdere lijn van systemische chemotherapie
• Beschikbaarheid van archiefweefsel voor correlatieve analyse
• Leeftijd >=18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van cabozantinib en nivolumab bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Totaal bilirubine =< 1,5 ULN (bovengrens van normaal), tenzij vanwege het syndroom van Gilbert
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine =< 1,5 ULN OF creatinineklaring >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Serumalbumine >= 28 g/L
• Lipase =< 2 ULN
• Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) =< 1
• Protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) test =< 1,3 ULN
• De patiënt moet een ziekte hebben die vatbaar is voor biopsie en moet akkoord gaan met één basisbiopsie
• De effecten van cabozantinib en nivolumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bij screening een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben; WOCBP moet instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (barrièremethode voor anticonceptie of onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; vrouwen mogen geen borstvoeding geven; vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is; de menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 jaar zonder andere biologische of fysiologische oorzaken; bovendien moeten vrouwen onder de 55 jaar een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau hebben van minder dan 40 mIU / ml; Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• CROSS-OVER SUBSIDIABILITEITSCRITERIA
• De patiënt moet een tumorbiopsie uitvoeren op het moment van progressie op arm B; als een patiënt geen tumorlaesie heeft die vatbaar is voor biopsie of het onveilig is geweest om een ​​biopsie uit te voeren, is cross-over niet toegestaan

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie hebben gehad (inclusief cytotoxische chemotherapie in onderzoek), biologische middelen (bijv. gerichte therapie of antilichamen) of radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen die zijn toegeschreven aan eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben, met uitzondering van alopecia, neuropathie, lymfocytopenie en andere niet-klinisch significante bijwerkingen)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze eerder zijn behandeld met anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen; eerdere behandeling met anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-PD-L2 is toegestaan ​​en patiënten zullen worden opgenomen in het verkennende cohort (arm C) op het moment van progressie vanaf de laatste behandellijn (behandeling met immuuncontrole puntremmer hoeft niet noodzakelijk de laatste behandelingslijn te zijn)
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze eerder zijn behandeld met cabozantinib; eerder gebruik van andere anti-angiogene middelen dan cabozantinib is toegestaan
• Elke andere actieve maligniteit anders dan de endometriumkanker, die voortschrijdt of actieve behandeling vereist, met uitzondering van basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, carcinoom in situ van eender welke plaats
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en vanwege het mogelijk verhoogde risico op bloedingen als behandeling met antiangiogene middelen wordt gegeven; patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat de hersenmetastasen in de afgelopen 6 maanden zijn verwijderd en gecontroleerd zonder radiologisch bewijs
• Patiënten die een gelijktijdige behandeling nodig hebben, in therapeutische doses, met anticoagulantia zoals warfarine of warfarine-gerelateerde middelen, heparine, trombine of factor Xa-remmers, plaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel) of nieuwe orale anticoagulantia; lage dosis aspirine (=< 81 mg/dag) en profylactische laagmoleculaire heparine (LMWH) zijn toegestaan
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cabozantinib of nivolumab
• Patiënten hebben een chronische gelijktijdige behandeling nodig met sterke CYP450 3A4-inductoren (bijv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital, sint-janskruid) of remmers (bijv. ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodon, lopinavir, troleandomycine, mibefradil en conivaptan); omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, ook medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie verschaffen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product

• De proefpersoon heeft een van de volgende dingen meegemaakt:

  • Klinisch significante gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
  • Bloedspuwing van >= 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
  • Alle andere tekenen die wijzen op een bloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon heeft radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s)
• De patiënt heeft een tumor die grote bloedvaten binnendringt of omhult
• De proefpersoon heeft aanwijzingen dat een tumor het maagdarmkanaal (GI) (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus) is binnengedrongen, of enig bewijs van endotracheale of endobronchiale tumor binnen 28 dagen vóór de eerste dosis XL184 (cabozantinib)
• Proefpersoon met uitgebreide bekkenmassa die risico loopt op fistels, of een voorgeschiedenis van darmobstructie binnen 3 maanden voorafgaand aan de voorgestelde eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen waaronder:

    • Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (matig) of klasse IV (ernstig) op het moment van screening
    • Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mmHg systolisch of > 90 mmHg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Elke voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom

    • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

      • Instabiele angina pectoris
      • Klinisch significante hartritmestoornissen
      • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA] of andere ischemische gebeurtenis)
      • Myocardinfarct
      • Trombo-embolische gebeurtenis die therapeutische antistolling vereist (Opmerking: personen met een veneuze filter [bijv. vena cava filter] komen niet in aanmerking voor dit onderzoek)

  • Maagdarmstelselaandoeningen, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:

    • Een van de volgende binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

      • Intra-abdominale tumor/metastasen die het maagdarmslijmvlies binnendringen
      • Actieve maagzweer,
      • Inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis
      • Malabsorptiesyndroom

    • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

      • Abdominale fistel
      • Gastro-intestinale perforatie
      • Intra-abdominaal abces; Opmerking: volledige verdwijning van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als het abces meer dan 6 maanden voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is opgetreden
• Andere aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op fistelvorming, waaronder plaatsing van percutane endoscopische gastrostomie (PEG) sondes

• Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

  • Actieve infectie die systemische behandeling vereist binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Geschiedenis van orgaantransplantatie
  • Gelijktijdige niet-gecompenseerde hypothyreoïdie of schildklierdisfunctie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Geschiedenis van een grote operatie als volgt:

    • Grote operatie binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er geen wondgenezingscomplicaties waren of binnen 6 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er wondcomplicaties waren
    • Kleine operatie binnen 1 maand na de eerste dosis cabozantinib als er geen wondgenezingscomplicaties waren of binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er wondcomplicaties waren
  • Bovendien moet volledige wondgenezing van een eerdere operatie ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib worden bevestigd, ongeacht het tijdstip na de operatie.
• Bekend actief humaan immunodeficiëntievirus (HIV), aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) gerelateerde ziekte of hepatitis B- of C-infectie
• Toediening van een levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie
• Proefpersonen met de diagnose immunodeficiëntie of die systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling; de volgende zijn uitzonderingen op deze uitsluitingscriteria: intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïdeninjecties (bijv. intra-articulaire injectie); systemische corticosteroïden met een fysiologische dosis van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag; steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. computertomografie [CT] scan premedicatie)
• Geschiedenis van auto-immuunziekten, zoals, maar niet beperkt tot: reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, systemische lupus erythemateuze, spondylitis ankylopoetica, sclerodermie of multiple sclerose waarvoor behandeling in de afgelopen twee jaar nodig was; patiënten met vitiligo of diabetes worden niet uitgesloten; vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling; patiënten met een recente voorgeschiedenis van thyroïditis; proefpersonen met een verre geschiedenis (meer dan 5 jaar) van thyroïditis zijn niet uitgesloten
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• De proefpersoon heeft een gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms binnen 28 dagen vóór randomisatie; Opmerking: als de initiële QTcF > 500 ms blijkt te zijn, moeten er twee extra elektrocardiogrammen (EKG's) worden gemaakt met een tussenpoos van ten minste 3 minuten; als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF =< 500 ms is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking
• Patiënt kan geen pillen slikken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat XL184 en nivolumab middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met XL184 en nivolumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met XL184 en nivolumab