Cabozantinib S-malat og Nivolumab i behandling av pasienter med avansert, tilbakevendende eller metastatisk endometriekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet epitelialt endometriekarsinom; alle histologier er akseptert; Pasienter med diagnosen endometriekarsinosarkom vil bli registrert i den eksplorative kohorten (arm C) og vil få kombinasjon av cabozantinib og nivolumab
• Pasienter må ha fremskreden, tilbakevendende eller metastatisk endometriekreft
• Pasienter må ha radiologisk bevis på sykdomsprogresjon etter siste behandling
• Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon (v)1.1 kriterier
• Må ha MS/MMR-resultat tilgjengelig ved registrering; MS/MMR-status skal bestemmes i henhold til lokal praksis (dvs. immunhistokjemi [IHC], polymerasekjedereaksjon [PCR] eller andre metoder)
• Tidligere terapi: kvalifiserte forsøkspersoner må ha hatt minst én linje med platinabasert kjemoterapi; dette kan være adjuvant terapi eller første linje av cytotoksisk terapi for metastatisk sykdom; tidligere hormonbehandling for metastatisk/residiverende sykdom, tidligere målrettet terapi og tidligere strålebehandling er tillatt; ikke noe maksimalt antall tidligere linjer med kjemoterapi; samtidig kjemo-stråling anses ikke som tidligere linje med systemisk kjemoterapi
• Tilgjengelighet av arkivvev for korrelativ analyse
• Alder >=18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av cabozantinib og nivolumab hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Totalt bilirubin =< 1,5 ULN (øvre normalgrense), med mindre det skyldes Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin =< 1,5 ULN ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Serumalbumin >= 28 g/L
• Lipase =< 2 ULN
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1
• Protrombintid (PT)/ internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) test =< 1,3 ULN
• Pasienten må ha sykdom som er mottakelig for biopsi og må samtykke i å ta én baseline biopsi
• Effekten av cabozantinib og nivolumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening; WOCBP må godta å bruke adekvat prevensjon (barrieremetode for prevensjon eller avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer; WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 7 måneder etter siste dose av undersøkelsesmedisin; kvinner må ikke amme; kvinner i fertil alder (WOCBP) er definert som enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal; menopause er definert klinisk som 12 måneder med amenoré hos en kvinne over 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker; i tillegg må kvinner under 55 år ha et dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå mindre enn 40 mIU/ml; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• KRITERIER FOR KRYSSBETINGELSE
• Pasienten må gi en tumorbiopsi på tidspunktet for progresjon på arm B; hvis en pasient ikke har en tumorlesjon som kan biopsi eller det har vært utrygt å utføre en biopsi, vil ikke cross-over være tillatt

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi (inkludert cytotoksisk kjemoterapi ved undersøkelse), biologiske midler (f. målrettet terapi eller antistoffer) eller strålebehandling innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser tilskrevet tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1, bortsett fra alopecia, nevropati, lymfocytopeni og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger)
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har hatt tidligere behandling med anti-CTLA-4-antistoff eller andre antistoffer eller legemidler som er spesifikt rettet mot T-celle-kostimulering; tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 er tillatt, og pasienter vil bli registrert i den utforskende kohorten (arm C) på tidspunktet for progresjon fra siste behandlingslinje (behandling med immunkontroll punkthemmer trenger ikke å være den siste behandlingslinjen)
• Pasienter bør ekskluderes hvis de har hatt tidligere behandling med cabozantinib; tidligere bruk av andre antiangiogene midler enn cabozantinib er tillatt
• Enhver annen aktiv malignitet bortsett fra endometriekreft, som utvikler seg eller krever aktiv behandling med unntak av basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft, karsinom in situ på et hvilket som helst sted
• Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og på grunn av den mulige økte risikoen for blødning dersom behandling med antiangiogene midler gis; Pasienter med hjernemetastaser i anamnesen kan registreres forutsatt at hjernemetastasene ble fjernet og kontrollert uten radiologisk bevis innen de siste 6 månedene
• Pasienter som trenger samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulantia som warfarin eller warfarin-relaterte midler, heparin, trombin eller faktor Xa-hemmere, antiblodplatemidler (f. klopidogrel) eller nye orale antikoagulantia; lavdose aspirin (=< 81 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cabozantinib eller nivolumab
• Pasienter trenger kronisk samtidig behandling med sterke CYP450 3A4-induktorer (f. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, johannesurt) eller hemmere (f.eks. ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, indinavir, sakinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin, mibefradil og conivaptan); fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste, medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt

• Emnet har opplevd noe av følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen;
  • Hemoptyse av >= 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen;
  • Eventuelle andre tegn som tyder på blødning innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen
• Personen har røntgenbevis på kaviterende lungelesjon(er)
• Personen har svulst som invaderer eller omslutter noen større blodårer
• Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen (spiserør, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial svulst innen 28 dager før den første dosen av XL184 (cabozantinib)
• Person med omfattende bekkenmasse med risiko for fistulisering, eller historie med tarmobstruksjon innen 3 måneder før den foreslåtte første dosen av studiebehandlingen

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser inkludert:

    • Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening
    • Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mmHg systolisk, eller > 90 mmHg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
    • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

    • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

      • Ustabil angina pectoris
      • Klinisk signifikante hjertearytmier
      • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA] eller annen iskemisk hendelse)
      • Hjerteinfarkt
      • Tromboembolisk hendelse som krever terapeutisk antikoagulasjon (Merk: personer med et venefilter [f.eks. vena cava filter] er ikke kvalifisert for denne studien)

  • Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

    • Enhver av følgende innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen

      • Intraabdominal tumor/metastaser som invaderer GI-slimhinnen
      • Aktiv magesårsykdom,
      • Inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse
      • Malabsorpsjonssyndrom

    • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

      • Abdominal fistel
      • Gastrointestinal perforering
      • Intraabdominal abscess; Merk: fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om abscessen oppsto mer enn 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
• Andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse, inkludert plassering av perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rør

• Andre klinisk signifikante lidelser som:

  • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
  • Historie om organtransplantasjon
  • Samtidig ukompensert hypotyreose eller skjoldbruskdysfunksjon innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen

  • Historie om større operasjoner som følger:

    • Større operasjon innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var komplikasjoner til sårheling eller innen 6 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner
    • Mindre operasjon innen 1 måned etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var komplikasjoner til sårheling eller innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner
  • I tillegg må fullstendig sårheling fra tidligere operasjon bekreftes minst 28 dager før første dose av cabozantinib uavhengig av tidspunktet fra operasjonen
• Kjent aktivt humant immunsviktvirus (HIV), ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) relatert sykdom, eller hepatitt B- eller C-infeksjon
• Administrering av en levende vaksine innen 4 uker før oppstart av protokollbehandling
• Personer med diagnosen immunsvikt eller som får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen; følgende er unntak fra disse eksklusjonskriteriene: intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon); systemiske kortikosteroider i en fysiologisk dose som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende; steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med computertomografi [CT]-skanning)
• Anamnese med autoimmun sykdom, slik som, men ikke begrenset til: revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, systemisk lupus erythematous, ankyloserende spondylitt, sklerodermi eller multippel sklerose som krever behandling i løpet av de siste to årene; pasienter med vitiligo eller diabetes er ikke ekskludert; erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling; pasienter med nyere historie med tyreoiditt; personer med ekstern historie (mer enn 5 år) med tyreoiditt er ikke ekskludert
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Personen har et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms innen 28 dager før randomisering; Merk: hvis initial QTcF er funnet å være > 500 ms, bør ytterligere to elektrokardiogram (EKG) med minst 3 minutter separert utføres; hvis gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF er =< 500 ms, oppfyller emnet kvalifisering i denne forbindelse
• Pasienten er ikke i stand til å svelge piller
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi XL184 og nivolumab er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med XL184 og nivolumab, bør amming avbrytes dersom mor behandles med XL184 og nivolumab