S-malato de cabozantinib y nivolumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de endometrio avanzado, recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma endometrial epitelial confirmado histológica o citológicamente; se aceptan todas las histologías; las pacientes con diagnóstico de carcinosarcoma endometrial se inscribirán en la cohorte exploratoria (grupo C) y recibirán una combinación de cabozantinib y nivolumab
• Los pacientes deben tener cáncer de endometrio avanzado, recurrente o metastásico.
• Los pacientes deben tener evidencia radiológica de progresión de la enfermedad después del tratamiento más reciente.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible de acuerdo con los criterios de la versión (v) 1.1 de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST)
• Debe tener el resultado de MS/MMR disponible al momento del registro; El estado de MS/MMR se determinará según la práctica local (es decir, inmunohistoquímica [IHC], reacción en cadena de la polimerasa [PCR] u otros métodos)
• Terapia previa: los sujetos elegibles deben haber recibido al menos una línea de quimioterapia basada en platino; esto puede ser una terapia adyuvante o una primera línea de terapia citotóxica para la enfermedad metastásica; se permite la terapia hormonal previa para la enfermedad metastásica/recurrente, la terapia dirigida previa y la radioterapia previa; sin número máximo de líneas anteriores de quimioterapias; la quimio-radiación concomitante no se considera como línea previa de quimioterapia sistémica
• Disponibilidad de tejido de archivo para análisis correlativo
• Edad >=18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de cabozantinib y nivolumab en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Bilirrubina total =< 1,5 ULN (límite superior de la normalidad), a menos que se deba al síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< 1,5 LSN O aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Albúmina sérica >= 28 g/L
• Lipasa =< 2 ULN
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1
• Prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,3 LSN
• El paciente debe tener una enfermedad susceptible de biopsia y debe aceptar someterse a una biopsia inicial
• Se desconocen los efectos de cabozantinib y nivolumab en el feto humano en desarrollo; las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección; WOCBP debe aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método de control de la natalidad de barrera o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 7 meses después de la última dosis del fármaco en investigación; las mujeres no deben estar amamantando; mujer en edad fértil (WOCBP) se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica; la menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas; además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel documentado de hormona folículo estimulante (FSH) sérica inferior a 40 mUI/mL; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD CRUZADOS
• El paciente debe proporcionar una biopsia del tumor en el momento de la progresión en el Brazo B; si un paciente no tiene una lesión tumoral susceptible de biopsia o no ha sido seguro realizar una biopsia, no se permitirá el cruzamiento

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido quimioterapia (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación), agentes biológicos (p. terapia dirigida o anticuerpos) o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos atribuidos a la terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1, excepto alopecia, neuropatía, linfocitopenia y otros eventos adversos clínicamente no significativos)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes deben ser excluidos si han recibido tratamiento previo con anticuerpos anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T; Se permite el tratamiento previo con anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 y los pacientes se incluirán en la cohorte exploratoria (grupo C) en el momento de la progresión desde la última línea de tratamiento (tratamiento con control inmunológico). el inhibidor puntual no tiene que ser necesariamente la última línea de tratamiento)
• Los pacientes deben ser excluidos si han recibido tratamiento previo con cabozantinib; se permite el uso previo de otros agentes antiangiogénicos que no sean cabozantinib
• Cualquier otra malignidad activa que no sea el cáncer de endometrio, que esté progresando o requiera tratamiento activo con la excepción del cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de cualquier sitio
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y al posible aumento del riesgo de hemorragia si se les administra tratamiento con agentes antiangiogénicos; los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales pueden inscribirse siempre que las metástasis cerebrales hayan sido extirpadas y controladas sin evidencia radiológica en los últimos 6 meses
• Pacientes que requieran tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con warfarina, heparina, trombina o inhibidores del factor Xa, agentes antiplaquetarios (p. clopidogrel) o nuevos anticoagulantes orales; Se permiten dosis bajas de aspirina (=< 81 mg/día) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cabozantinib o nivolumab
• Los pacientes requieren un tratamiento concomitante crónico con inductores potentes de CYP450 3A4 (p. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, hierba de San Juan) o inhibidores (p. ej., ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil y conivaptan); debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia, los textos de referencia médica como Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

• El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes:

  • Sangrado gastrointestinal clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
  • Hemoptisis de >= 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
  • Cualquier otro signo indicativo de hemorragia dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s)
• El sujeto tiene un tumor que invade o encierra cualquiera de los vasos sanguíneos principales.
• El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal (GI) (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de XL184 (cabozantinib)
• Sujeto con masa pélvica extensa en riesgo de fistulización o antecedentes de obstrucción intestinal en los 3 meses anteriores a la primera dosis propuesta del tratamiento del estudio

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares que incluyen:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): clase III (moderada) o clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección
    • Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mmHg sistólica o > 90 mmHg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • Angina de pecho inestable
      • Arritmias cardíacas clínicamente significativas
      • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT] u otro evento isquémico)
      • Infarto de miocardio
      • Evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (Nota: sujetos con filtro venoso [p. filtro de vena cava] no son elegibles para este estudio)

  • Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

      • Tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa GI
      • enfermedad de úlcera péptica activa,
      • Enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis
      • Síndrome de malabsorción

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • fístula abdominal
      • perforación gastrointestinal
      • absceso intraabdominal; Nota: se debe confirmar la resolución completa de un absceso intraabdominal antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, incluso si el absceso se produjo más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG)

• Otros trastornos clínicamente significativos como:

  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Historia del trasplante de órganos.
  • Hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Antecedentes de cirugía mayor de la siguiente manera:

    • Cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones en la herida
    • Cirugía menor en el plazo de 1 mes desde la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o en los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones en la herida
  • Además, la cicatrización completa de la herida de una cirugía previa debe confirmarse al menos 28 días antes de la primera dosis de cabozantinib, independientemente del tiempo transcurrido desde la cirugía.
• Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) activo conocido, enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o infección por hepatitis B o C
• Administración de una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo
• Sujetos con diagnóstico de inmunodeficiencia o que estén recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba; las siguientes son excepciones a este criterio de exclusión: esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. inyección intraarticular); corticosteroides sistémicos a una dosis fisiológica que no exceda los 10 mg/día de prednisona o equivalente; esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada [TC])
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, tales como, entre otras: artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerodermia o esclerosis múltiple que requieran tratamiento en los últimos dos años; los pacientes con vitíligo o diabetes no están excluidos; terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico; pacientes con antecedentes recientes de tiroiditis; no se excluyen los sujetos con antecedentes remotos (más de 5 años) de tiroiditis
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización; Nota: si se determina que el QTcF inicial es > 500 ms, se deben realizar dos electrocardiogramas (EKG) adicionales separados por al menos 3 minutos; si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es =< 500 ms, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido
• El paciente no puede tragar pastillas.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque XL184 y nivolumab son agentes con potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con XL184 y nivolumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con XL184 y nivolumab.