Cabozantinib S-malato e nivolumab nel trattamento di pazienti con carcinoma endometriale avanzato, ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma dell'endometrio epiteliale confermato istologicamente o citologicamente; tutte le istologie sono accettate; i pazienti con diagnosi di carcinosarcoma endometriale saranno arruolati nella coorte esplorativa (braccio C) e riceveranno la combinazione di cabozantinib e nivolumab
• I pazienti devono avere carcinoma endometriale avanzato, ricorrente o metastatico
• I pazienti devono avere evidenza radiologica della progressione della malattia dopo il trattamento più recente
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
• Deve avere il risultato MS/MMR disponibile al momento della registrazione; Lo stato MS/MMR deve essere determinato in base alla pratica locale (ad es. immunoistochimica [IHC], reazione a catena della polimerasi [PCR] o altri metodi)
• Terapia precedente: i soggetti idonei devono aver avuto almeno una linea di chemioterapia a base di platino; questa può essere una terapia adiuvante o una terapia citotossica di prima linea per la malattia metastatica; sono consentite precedente terapia ormonale per malattia metastatica/ricorrente, precedente terapia mirata e precedente radioterapia; nessun numero massimo di precedenti linee di chemioterapia; la chemio-radioterapia concomitante non è considerata una precedente linea di chemioterapia sistemica
• Disponibilità di tessuto d'archivio per l'analisi correlativa
• Età >=18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di cabozantinib e nivolumab in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Bilirubina totale = < 1,5 ULN (limite superiore della norma), a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< 1,5 ULN O clearance della creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Albumina sierica >= 28 g/L
• Lipasi = < 2 ULN
• Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) =< 1
• Test del tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) e del tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,3 ULN
• Il paziente deve avere una malattia suscettibile di biopsia e deve accettare di sottoporsi a una biopsia di base
• Gli effetti di cabozantinib e nivolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening; Il WOCBP deve accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di barriera del controllo delle nascite o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale; le donne non devono allattare; si definisce donna in età fertile (WOCBP) qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ooforectomia bilaterale) o che non sia in postmenopausa; la menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore ai 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche; inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ INCROCIATI
• Il paziente deve fornire una biopsia del tumore al momento della progressione sul braccio B; se un paziente non ha una lesione tumorale suscettibile di biopsia o non è stato sicuro eseguire una biopsia, il cross-over non sarà consentito

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia (inclusa la chemioterapia citotossica sperimentale), agenti biologici (ad es. terapia mirata o anticorpi) o radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi attribuiti a una precedente terapia antitumorale (ovvero hanno tossicità residue> grado 1, ad eccezione di alopecia, neuropatia, linfocitopenia e altri eventi avversi non clinicamente significativi)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti devono essere esclusi se hanno avuto un trattamento precedente con anticorpo anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-stimolazione delle cellule T; è consentito un precedente trattamento con anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 e i pazienti saranno arruolati nella coorte esplorativa (braccio C) al momento della progressione dall'ultima linea di trattamento (trattamento con controllo immunitario l'inibitore puntiforme non deve necessariamente essere l'ultima linea di trattamento)
• I pazienti devono essere esclusi se hanno avuto un precedente trattamento con cabozantinib; è consentito l'uso precedente di altri agenti antiangiogenici diversi da cabozantinib
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo diverso dal cancro dell'endometrio, che sta progredendo o richiede un trattamento attivo ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ di qualsiasi sito
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e del possibile aumento del rischio di sanguinamento se viene somministrato un trattamento con agenti antiangiogenici; i pazienti con storia di metastasi cerebrali possono arruolarsi a condizione che le metastasi cerebrali siano state rimosse e controllate senza evidenza radiologica negli ultimi 6 mesi
• Pazienti che richiedono un trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina, inibitori della trombina o del fattore Xa, agenti antipiastrinici (ad es. clopidogrel) o nuovi anticoagulanti orali; sono consentite l'aspirina a basso dosaggio (=<81 mg/die) e l'eparina profilattica a basso peso molecolare (LMWH)
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cabozantinib o nivolumab
• I pazienti richiedono un trattamento cronico concomitante con forti induttori del CYP450 3A4 (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erba di San Giovanni) o inibitori (ad es. ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodone, lopinavir, troleandomicina, mibefradil e conivaptan); poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente, anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico

• Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni:

  • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio;
  • Emottisi >= 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio;
  • Qualsiasi altro segno indicativo di emorragia entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti
• Il soggetto ha un tumore che invade o avvolge i principali vasi sanguigni
• Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (GI) (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di XL184 (cabozantinib)
• Soggetto con massa pelvica estesa a rischio di fistolizzazione o anamnesi di ostruzione intestinale nei 3 mesi precedenti la proposta della prima dose del trattamento in studio

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari tra cui:

    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): classe New York Heart Association (NYHA) III (moderata) o classe IV (grave) al momento dello screening
    • Ipertensione non controllata concomitante definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mmHg sistolica o > 90 mmHg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
    • Qualsiasi storia di sindrome congenita del QT lungo

    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

      • Angina pectoris instabile
      • Aritmie cardiache clinicamente significative
      • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA] o altro evento ischemico)
      • Infarto miocardico
      • Evento tromboembolico che richiede terapia anticoagulante (Nota: soggetti con filtro venoso [ad es. vena cava filter] non sono eleggibili per questo studio)

  • Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

      • Tumore intra-addominale/metastasi che invadono la mucosa gastrointestinale
      • Ulcera peptica attiva,
      • Malattie infiammatorie intestinali (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite
      • Sindrome da malassorbimento

    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

      • Fistola addominale
      • Perforazione gastrointestinale
      • ascesso intraddominale; Nota: la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole incluso il posizionamento del tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG).

• Altri disturbi clinicamente significativi come:

  • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
  • Ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
  • Storia del trapianto di organi
  • Ipotiroidismo concomitante non compensato o disfunzione tiroidea entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

  • Storia di chirurgia maggiore come segue:

    • Chirurgia maggiore entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se non si sono verificate complicanze della guarigione della ferita o entro 6 mesi dalla prima dose di cabozantinib se si sono verificate complicanze della ferita
    • Chirurgia minore entro 1 mese dalla prima dose di cabozantinib se non si sono verificate complicanze nella guarigione della ferita o entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se si sono verificate complicanze nella ferita
  • Inoltre, la completa guarigione della ferita da un precedente intervento chirurgico deve essere confermata almeno 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib, indipendentemente dal tempo trascorso dall'intervento chirurgico
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo noto, malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o infezione da epatite B o C
• Somministrazione di un vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo
• Soggetti con diagnosi di immunodeficienza o che stanno ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova; le seguenti sono eccezioni a questo criterio di esclusione: steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare); corticosteroidi sistemici a dose fisiologica non superiore a 10 mg/die di prednisone o equivalente; steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata [TC])
• Storia di malattia autoimmune, come, ma non limitata a: artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, lupus eritematoso sistemico, spondilite anchilosante, sclerodermia o sclerosi multipla che richiedono un trattamento negli ultimi due anni; i pazienti con vitiligine o diabete non sono esclusi; terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico; pazienti con storia recente di tiroidite; non sono esclusi i soggetti con storia remota (superiore a 5 anni) di tiroidite
• Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Il soggetto ha un intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms entro 28 giorni prima della randomizzazione; Nota: se il QTcF iniziale risulta essere > 500 ms, devono essere eseguiti due ulteriori elettrocardiogrammi (ECG) separati da almeno 3 minuti; se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è =< 500 ms, il soggetto soddisfa l'idoneità a tale riguardo
• Il paziente non è in grado di deglutire le pillole
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché XL184 e nivolumab sono agenti potenzialmente teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con XL184 e nivolumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con XL184 e nivolumab