Cabozantinib S-malate 和 Nivolumab 治疗晚期、复发性或转移性子宫内膜癌患者

纳入标准：

• 患者必须经组织学或细胞学证实为上皮性子宫内膜癌；所有组织学都被接受；诊断为子宫内膜癌肉瘤的患者将被纳入探索性队列（C 组），并将接受卡博替尼和纳武单抗的联合治疗
• 患者必须患有晚期、复发性或转移性子宫内膜癌
• 患者必须有最近治疗后疾病进展的放射学证据
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 标准，患者必须患有可测量的疾病
• 必须在注册时提供 MS/MMR 结果； MS/MMR 状态将根据当地实践确定（即 免疫组织化学 [IHC]、聚合酶链反应 [PCR] 或其他方法）
• 既往治疗：符合条件的受试者必须接受过至少一种铂类化疗；这可能是转移性疾病的辅助治疗或一线细胞毒性治疗；转移性/复发性疾病的既往激素治疗、既往靶向治疗和既往放疗是允许的；没有以前化疗线的最大数量；同步放化疗不被视为先前的全身化疗
• 用于相关分析的档案组织的可用性
• 年龄 >=18 岁。 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用卡博替尼和纳武单抗的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但有资格参加未来的儿科试验
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• 总胆红素 =< 1.5 ULN（正常上限），除非由于吉尔伯特综合征
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构正常上限
• 肌酐 =< 1.5 ULN 或肌酐清除率 >= 50 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 血清白蛋白 >= 28 g/L
• 脂肪酶 =< 2 ULN
• 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) =< 1
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 =< 1.3 ULN
• 患者必须患有适合活检的疾病并且必须同意进行一次基线活检
• cabozantinib 和 nivolumab 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；育龄妇女 (WOCBP) 在筛选时的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性； WOCBP 必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（避孕或禁欲的屏障方法）； WOCBP 应在最后一次研究药物给药后 7 个月内使用适当的方法避免怀孕；妇女不得哺乳；有生育能力的女性 (WOCBP) 被定义为任何经历过月经初潮且未接受绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性；绝经在临床上被定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月；此外，55 岁以下女性的血清促卵泡激素 (FSH) 水平必须低于 40 mIU/mL；如果女性在参与这项研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 交叉资格标准
• 患者必须在 B 组进展时提供肿瘤活检；如果患者没有适合活检的肿瘤病变或进行活检不安全，则不允许交叉

排除标准：

• 接受过化疗（包括研究性细胞毒性化疗）、生物制剂（例如 靶向治疗或抗体）或在研究治疗首次给药前 4 周内进行放疗
• 尚未从归因于先前抗癌治疗的不良事件中恢复的患者（即残留毒性 > 1 级，脱发、神经病、淋巴细胞减少症和其他非临床显着不良事件除外）
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 如果患者之前曾接受过抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激的抗体或药物的治疗，则应将其排除在外；允许先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 进行治疗，并且患者将在最后一线治疗（免疫检查治疗）出现进展时被纳入探索性队列（C 组）点抑制剂不一定是最后的治疗线）
• 如果患者之前接受过卡博替尼治疗，则应将其排除在外；允许既往使用除卡博替尼以外的其他抗血管生成药物
• 除子宫内膜癌外，任何其他正在进展或需要积极治疗的活动性恶性肿瘤，基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、任何部位的原位癌除外
• 已知脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们的预后不良，并且如果提供抗血管生成药物治疗可能会增加出血风险；有脑转移病史的患者可以入组，前提是脑转移瘤在过去 6 个月内已被切除并得到控制且没有放射学证据
• 需要同时使用治疗剂量的抗凝剂治疗的患者，例如华法林或华法林相关药物、肝素、凝血酶或因子 Xa 抑制剂、抗血小板药物（例如 氯吡格雷）或新型口服抗凝剂；允许使用低剂量阿司匹林（=< 81 毫克/天）和预防性低分子肝素 (LMWH)
• 归因于与卡博替尼或纳武单抗具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 患者需要强 CYP450 3A4 诱导剂（例如 地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥、圣约翰草）或抑制剂（例如 酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑、泊沙康唑、克拉霉素、泰利霉素、茚地那韦、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦奈法唑酮、洛匹那韦、醋竹桃霉素、米贝拉地尔和考尼伐坦）；由于这些药物的清单不断变化，因此定期查阅经常更新的清单很重要，医学参考文献如 Physicians' Desk Reference 也可能提供此信息；作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品

• 受试者经历过以下任何一种情况：

  • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内有临床意义的胃肠道出血；
  • 研究治疗药物首次给药前 3 个月内咯血 >= 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血；
  • 研究治疗药物首次给药前 3 个月内任何其他指示出血的体征
• 受试者有空洞性肺部病变的影像学证据
• 受试者有肿瘤侵入或包裹任何主要血管
• 在 XL184（卡博替尼）首次给药前 28 天内，受试者有肿瘤侵入胃肠道 (GI) 道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）的证据，或气管内或支气管内肿瘤的任何证据
• 在拟议的首次研究治疗剂量前 3 个月内，患有广泛盆腔肿块并有瘘管形成风险或肠梗阻病史的受试者

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病包括：

    • 充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）
    • 并发的不受控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mmHg 收缩压，或 > 90 mmHg 舒张压，尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内接受了最佳抗高血压治疗
    • 任何先天性长 QT 综合征病史

    • 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

      • 不稳定型心绞痛
      • 有临床意义的心律失常
      • 中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA] 或其他缺血事件）
      • 心肌梗塞
      • 需要抗凝治疗的血栓栓塞事件（注意：有静脉滤器的受试者 [例如 vena cava filter] 不符合本研究的条件）

  • 胃肠道疾病，特别是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括：

    • 在研究治疗药物首次给药前 28 天内出现以下任何情况

      • 腹内肿瘤/转移瘤侵犯胃肠道粘膜
      • 活动性消化性溃疡病，
      • 炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎
      • 吸收不良综合征

    • 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

      • 腹瘘
      • 消化道穿孔
      • 腹腔内脓肿；注意：在开始卡博替尼治疗之前，必须确认腹内脓肿完全消退，即使脓肿发生在研究治疗首次给药前 6 个月以上
• 与瘘管形成高风险相关的其他疾病，包括经皮内窥镜胃造口术 (PEG) 管放置

• 其他有临床意义的疾病，例如：

  • 研究治疗首次给药前 28 天内需要全身治疗的活动性感染
  • 研究治疗药物首次给药前 28 天内出现严重的不愈合伤口/溃疡/骨折
  • 器官移植史
  • 研究治疗药物首次给药前 7 天内并发未代偿性甲状腺功能减退症或甲状腺功能障碍

  • 大手术史如下：

    • 如果没有伤口愈合并发症，则在首次给予卡博替尼后 3 个月内进行大手术，如果有伤口并发症，则在首次给予卡博替尼后 6 个月内进行大手术
    • 如果没有伤口愈合并发症，则在首次给予卡博替尼后 1 个月内进行小手术，如果有伤口并发症，则在首次给予卡博替尼后 3 个月内进行小手术
  • 此外，必须在卡博替尼首次给药前至少 28 天确认先前手术的伤口完全愈合，无论手术时间如何
• 已知的活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV)、获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病或乙型或丙型肝炎感染
• 方案治疗开始前 4 周内接种活疫苗
• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗的受试者；以下是该排除标准的例外情况：鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如 关节内注射）；生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或等效药物；类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，计算机断层扫描 [CT] 扫描术前用药）
• 自身免疫性疾病史，例如但不限于：类风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、硬皮病或过去两年内需要治疗的多发性硬化症；不排除患有白斑病或糖尿病的患者；替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式；近期有甲状腺炎病史的患者；不排除有远期甲状腺炎病史（大于 5 年）的受试者
• 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 受试者在随机分组前 28 天内的校正 QT 间期通过 Fridericia 公式计算 (QTcF) > 500 ms；注意：如果发现初始 QTcF > 500 毫秒，则应至少间隔 3 分钟再进行两次心电图 (EKG)；如果 QTcF 的这三个连续结果的平均值 =< 500 ms，则受试者在这方面符合资格
• 患者无法吞服药片
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 XL184 和 nivolumab 是具有潜在致畸或流产作用的药物；由于母亲接受 XL184 和纳武单抗治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 XL184 和纳武单抗治疗，则应停止母乳喂养