Cabozantinib S-malát a nivolumab v léčbě pacientek s pokročilým, recidivujícím nebo metastatickým karcinomem endometria

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený epiteliální karcinom endometria; všechny histologie jsou akceptovány; pacientky s diagnózou endometriálního karcinosarkomu budou zařazeny do explorativní kohorty (rameno C) a budou dostávat kombinaci cabozantinibu a nivolumabu
• Pacientky musí mít pokročilý, recidivující nebo metastatický karcinom endometria
• Pacienti musí mít radiologický důkaz progrese onemocnění po poslední léčbě
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1
• V době registrace musí být k dispozici výsledek MS/MMR; Stav MS/MMR se určí podle místní praxe (tj. imunohistochemie [IHC], polymerázová řetězová reakce [PCR] nebo jiné metody)
• Předchozí terapie: způsobilí jedinci museli mít alespoň jednu řadu chemoterapie na bázi platiny; to může být adjuvantní terapie nebo první linie cytotoxické terapie pro metastatické onemocnění; předchozí hormonální léčba metastatického/recidivujícího onemocnění, předchozí cílená léčba a předchozí radioterapie jsou povoleny; žádný maximální počet předchozích linií chemoterapií; konkomitantní chemoradiace není považována za předchozí linii systémové chemoterapie
• Dostupnost archivní tkáně pro korelační analýzu
• Věk >=18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití cabozantinibu a nivolumabu u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Celkový bilirubin = < 1,5 ULN (horní hranice normy), pokud není způsoben Gilbertovým syndromem
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,5 ULN NEBO clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Sérový albumin >= 28 g/l
• Lipáza = < 2 ULN
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1
• Test protrombinového času (PT) / mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a parciálního tromboplastinového času (PTT) = < 1,3 ULN
• Pacient musí mít onemocnění podléhající biopsii a musí souhlasit s jednou základní biopsií
• Účinky cabozantinibu a nivolumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru nebo moči; WOCBP musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 7 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku; ženy nesmí kojit; ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální; menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy starší 45 let při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin; navíc ženy mladší 55 let musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• KŘÍŽOVÁ KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI
• Pacient musí poskytnout biopsii nádoru v době progrese na rameni B; pokud pacient nemá nádorovou lézi vhodnou pro biopsii nebo není pro provedení biopsie bezpečné, cross-over nebude povolen

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii (včetně zkoumané cytotoxické chemoterapie), biologická činidla (např. cílená terapie nebo protilátky) nebo radioterapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod připisovaných předchozí protinádorové léčbě (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1, s výjimkou alopecie, neuropatie, lymfocytopenie a dalších neklinicky významných nežádoucích příhod)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud měli předchozí léčbu anti-CTLA-4 protilátkou nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk; předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 je povolena a pacienti budou zařazeni do explorativní kohorty (rameno C) v době progrese z poslední linie léčby (léčba s kontrolou imunity bodový inhibitor nemusí být nutně až poslední linií léčby)
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud byli dříve léčeni cabozantinibem; předchozí použití jiných antiangiogenních látek jiných než cabozantinib je povoleno
• Jakékoli jiné aktivní zhoubné bujení jiné než karcinom endometria, které progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ jakéhokoli místa
• Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a kvůli možnému zvýšenému riziku krvácení, pokud je poskytována léčba antiangiogenními látkami; pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze se mohou zapsat za předpokladu, že mozkové metastázy byly odstraněny a kontrolovány bez radiologických důkazů během posledních 6 měsíců
• Pacienti vyžadující souběžnou léčbu v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin nebo přípravky příbuzné warfarinu, heparin, trombin nebo inhibitory faktoru Xa, protidestičkové látky (např. klopidogrel) nebo nová perorální antikoagulancia; jsou povoleny nízké dávky aspirinu (=< 81 mg/den) a profylaktický nízkomolekulární heparin (LMWH)
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cabozantinib nebo nivolumab
• Pacienti vyžadují chronickou souběžnou léčbu silnými induktory CYP450 3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) nebo inhibitory (např. ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin, mibefradil a conivaptanfradil); protože seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovaný seznam, tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt

• Subjekt zažil některou z následujících situací:

  • klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby;
  • Hemoptýza >= 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby;
  • Jakékoli další příznaky svědčící pro krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Subjekt má rentgenový důkaz kavitující plicní léze (lézí)
• Subjekt má nádor napadající nebo obklopující jakékoli hlavní krevní cévy
• Subjekt má známky nádoru napadajícího gastrointestinální (GI) trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou XL184 (cabozantinib)
• Subjekt s rozsáhlou pánevní hmotou s rizikem píštěle nebo anamnézou střevní obstrukce během 3 měsíců před navrženou první dávkou studijní léčby

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy včetně:

    • Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (závažná) v době screeningu
    • Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mmHg systolický nebo > 90 mmHg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby
    • Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu

    • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

      • Nestabilní angina pectoris
      • Klinicky významné srdeční arytmie
      • Cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky [TIA] nebo jiné ischemické příhody)
      • Infarkt myokardu
      • Tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (Poznámka: subjekty s žilním filtrem [např. vena cava filter] nejsou způsobilí pro tuto studii)

  • Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

    • Cokoli z následujícího během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

      • Intraabdominální tumor/metastázy napadající GI sliznici
      • aktivní peptický vřed,
      • Zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
      • Malabsorpční syndrom

    • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

      • Břišní píštěl
      • Gastrointestinální perforace
      • intraabdominální absces; Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil více než 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Jiné poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle, včetně umístění trubice perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG)

• Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
  • Závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
  • Historie transplantace orgánů
  • Současná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby

  • Historie velkých chirurgických zákroků takto:

    • Velký chirurgický zákrok do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se nevyskytly žádné komplikace hojení ran, nebo do 6 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně
    • Menší chirurgický zákrok do 1 měsíce od první dávky cabozantinibu, pokud nebyly žádné komplikace při hojení ran, nebo do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně
  • Úplné zhojení ran po předchozí operaci musí být navíc potvrzeno nejméně 28 dní před první dávkou cabozantinibu bez ohledu na dobu od operace
• Známý aktivní virus lidské imunodeficience (HIV), onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo infekce hepatitidou B nebo C
• Podání živé vakcíny během 4 týdnů před zahájením protokolární terapie
• Subjekty s diagnózou imunodeficience nebo osoby, které dostávají systémovou steroidní terapii nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby; výjimkami z těchto vylučovacích kritérií jsou: intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); systémové kortikosteroidy ve fyziologické dávce nepřesahující 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT])
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, jako jsou, ale bez omezení, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, systémový lupus erytematózní, ankylozující spondylitida, sklerodermie nebo roztroušená skleróza vyžadující léčbu během posledních dvou let; nejsou vyloučeni pacienti s vitiligem nebo diabetem; substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby; pacienti s nedávnou anamnézou tyreoiditidy; nejsou vyloučeni jedinci se vzdálenou anamnézou (více než 5 let) tyreoiditidy
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Subjekt má opravený QT interval vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 28 dnů před randomizací; Poznámka: Pokud je zjištěno, že počáteční QTcF je > 500 ms, měly by být provedeny dva další elektrokardiogramy (EKG) s odstupem alespoň 3 minut; pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF =< 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost
• Pacient není schopen polykat pilulky
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože XL184 a nivolumab jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky XL184 a nivolumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena XL184 a nivolumabem