A kabozantinib S-malát és a nivolumab előrehaladott, visszatérő vagy áttétes méhnyálkahártyarákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt epithelialis endometrium karcinómával kell rendelkezniük; minden szövettan elfogadott; az endometrium carcinosarcomával diagnosztizált betegeket a feltáró csoportba (C kar) veszik fel, és kabozantinib és nivolumab kombinációt kapnak.
• A betegeknek előrehaladott, visszatérő vagy áttétes méhnyálkahártyarákban kell szenvedniük
• A betegeknek radiológiai bizonyítékokkal kell rendelkezniük a betegség progressziójáról a legutóbbi kezelést követően
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) verzió (v) 1.1 kritériumai szerint
• A regisztrációkor rendelkezésre kell állnia az MS/MMR eredménynek; Az MS/MMR állapotot helyi gyakorlat szerint kell meghatározni (pl. immunhisztokémia [IHC], polimeráz láncreakció [PCR] vagy más módszerek)
• Előzetes terápia: a jogosult alanyoknak legalább egy sor platina alapú kemoterápiában kell részesülniük; ez lehet adjuváns terápia vagy a citotoxikus terápia első vonala metasztatikus betegség esetén; metasztatikus/kiújuló betegség előzetes hormonterápiája, előzetes célzott terápia és előzetes sugárterápia megengedett; nincs maximális számú korábbi kemoterápia; az egyidejű kemosugárzás nem tekinthető a szisztémás kemoterápia korábbi vonalának
• Az archív szövetek elérhetősége a korrelatív elemzéshez
• Életkor >=18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a kabozantinib és a nivolumab 18 évesnél fiatalabb betegeknél történő alkalmazásáról az adagolásról vagy a mellékhatásokról, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek a jövőbeni gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-2
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/l
• Összes bilirubin = < 1,5 ULN (a normálérték felső határa), kivéve, ha Gilbert-szindróma miatt van
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = a normál normál felső határának 3-szorosa
• Kreatinin = < 1,5 ULN VAGY kreatinin clearance > = 50 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Szérum albumin >= 28 g/l
• Lipáz = < 2 ULN
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) = < 1
• Protrombin idő (PT) / nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt = < 1,3 ULN
• A betegnek olyan betegségben kell lennie, amely alkalmas biopsziára, és bele kell egyeznie egy kiindulási biopsziába
• A kabozantinib és a nivolumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; a fogamzóképes korú nőknél (WOCBP) negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni a szűréskor; A WOCBP-nek bele kell egyeznie a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába (barrier fogamzásgátlási módszer vagy absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 7 hónapig; a nők nem szoptathatnak; fogamzóképes korú nő (WOCBP) minden olyan nő, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sebészeti sterilizáláson (hysterectomia vagy bilaterális oophorectomia), vagy aki nem posztmenopauzás; menopauza klinikailag 12 hónapos amenorrhoeaként definiálható egy 45 év feletti nőnél, egyéb biológiai vagy fiziológiai okok hiányában; emellett az 55 év alatti nők dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintjének 40 mIU/ml-nél kisebbnek kell lennie; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• KERESZTEZŐ JOGOSULTSÁGI KRITÉRIUMOK
• A betegnek tumorbiopsziát kell adnia a B karon történő progresszió idején; ha a betegnek nincs biopsziára alkalmas daganatos elváltozása, vagy nem volt biztonságos a biopszia elvégzése, a keresztezés nem engedélyezett

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kemoterápiában (beleértve a vizsgált citotoxikus kemoterápiát is), biológiai szerekkel (pl. célzott terápia vagy antitestek) vagy sugárterápia a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes kezelésnek tulajdonított nemkívánatos eseményekből (azaz 1. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van, kivéve az alopeciát, neuropátiát, limfocitopéniát és egyéb, nem klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket)
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akik korábban anti-CTLA-4 antitesttel vagy bármely más, specifikusan a T-sejt-kostimulációt célzó antitesttel vagy gyógyszerrel kezelték őket; a korábbi anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 kezelés megengedett, és a betegeket a feltáró csoportba (C kar) veszik fel az utolsó kezelési vonalból való progresszió időpontjában (immunellenőrzéssel végzett kezelés). pont inhibitornak nem kell feltétlenül az utolsó kezelési sornak lennie)
• Azokat a betegeket ki kell zárni, akik korábban kabozantinib-kezelésben részesültek; a kabozantinibtől eltérő egyéb antiangiogén szerek korábbi alkalmazása megengedett
• A méhnyálkahártyarákon kívül minden egyéb aktív rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel, kivéve a bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, a felületes húgyhólyagrákot, bármely hely in situ carcinomáját
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk és a vérzés lehetséges fokozott kockázata miatt, ha antiangiogén szerekkel történő kezelést biztosítanak; Olyan betegek is jelentkezhetnek, akiknek anamnézisében agyi áttétek szerepeltek, feltéve, hogy az agyi metasztázisokat az elmúlt 6 hónapban radiológiai bizonyíték nélkül eltávolították és kontrollálták.
• Olyan betegek, akiknek terápiás dózisú egyidejű kezelésre van szükségük véralvadásgátlókkal, például warfarinnal vagy warfarinhoz hasonló szerekkel, heparinnal, trombinnal vagy Xa faktor inhibitorokkal, vérlemezke-gátló szerekkel (pl. klopidogrél) vagy új orális antikoagulánsok; kis dózisú aszpirin (=< 81 mg/nap) és profilaktikus kis molekulatömegű heparin (LMWH) megengedett
• A kabozantinibhez vagy nivolumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• A betegek krónikus egyidejű kezelést igényelnek erős CYP450 3A4 induktorokkal (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál, orbáncfű) vagy inhibitorok (pl. ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, indinavir, szakinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fozamprenavir, nefazodon, lopinavir, troleandomicin és konivaptanil); mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen olvassa el a gyakran frissített listát, az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians' Desk Reference is megadhatják ezt az információt; a beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék

• Az alany a következők bármelyikét tapasztalta:

  • Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés a vizsgálati kezelés első adagja előtti 6 hónapon belül;
  • >= 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér vérzése a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül;
  • Bármilyen egyéb vérzésre utaló jel a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül
• Az alanynak radiográfiás bizonyítéka van kavitáló tüdőlézió(k)ra
• Az alanynak daganata van, amely megtámadja vagy beburkolja a nagyobb vérereket
• Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bélrendszeri (GI) traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra utaló bizonyítékok az XL184 (kabozantinib) első adagja előtt 28 napon belül.
• Kiterjedt kismedencei tömeggel rendelkező alany, akinél fennáll a fistulizáció veszélye, vagy a kórtörténetben bélelzáródás szerepel a javasolt első dózisú vizsgálati kezelés előtt.

• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek, beleértve:

    • Pangásos szívelégtelenség (CHF): New York Heart Association (NYHA) III. osztály (közepes) vagy IV. osztály (súlyos) a szűrés időpontjában
    • Egyidejű, kontrollálatlan magas vérnyomás, amelyet úgy határoznak meg, mint tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül
    • Bármilyen veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében

    • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

      • Instabil angina pectoris
      • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok
      • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA] vagy más ischaemiás eseményt)
      • Miokardiális infarktus
      • Terápiás antikoagulációt igénylő tromboembóliás esemény (Megjegyzés: vénás szűrővel rendelkező személyek [pl. vena cava filter] nem alkalmasak erre a vizsgálatra)

  • Emésztőrendszeri rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve:

    • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül

      • A gyomor-bél traktus nyálkahártyáját behatoló intraabdominális daganat/áttétek
      • Aktív peptikus fekélybetegség,
      • Gyulladásos bélbetegség (beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tüneti cholangitis vagy vakbélgyulladás
      • Malabszorpciós szindróma

    • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

      • Hasi fisztula
      • Gasztrointesztinális perforáció
      • Intraabdominalis tályog; Megjegyzés: az intraabdominalis tályog teljes megszűnését a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni, még akkor is, ha a tályog több mint 6 hónappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt jelentkezett.
• A sipolyképződés magas kockázatával összefüggő egyéb rendellenességek, beleértve a perkután endoszkópos gastrosztómiás (PEG) tubus elhelyezését

• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, mint pl.

  • Szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül
  • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül
  • A szervátültetés története
  • egyidejű, kompenzálatlan hypothyreosis vagy pajzsmirigy-diszfunkció a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 napon belül

  • A nagy műtétek története az alábbiak szerint:

    • Nagy műtét a kabozantinib első adagját követő 3 hónapon belül, ha nem voltak sebgyógyulási szövődmények, vagy a kabozantinib első adagját követő 6 hónapon belül, ha sebszövődmények voltak
    • Kisebb műtét a kabozantinib első adagját követő 1 hónapon belül, ha nem voltak sebgyógyulási szövődmények, vagy a kabozantinib első adagját követő 3 hónapon belül, ha sebszövődmények voltak
  • Ezen túlmenően a korábbi műtétből származó teljes sebgyógyulást legalább 28 nappal a kabozantinib első adagja előtt meg kell erősíteni, függetlenül a műtét utáni időponttól
• Ismert aktív humán immunhiány vírus (HIV), szerzett immunhiányos szindrómával (AIDS) kapcsolatos betegség vagy hepatitis B vagy C fertőzés
• Élő vakcina beadása a protokollterápia megkezdése előtt 4 héten belül
• Azok az alanyok, akiknél immunhiányt diagnosztizáltak, vagy akik szisztémás szteroidterápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesülnek a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül; a következők kivételek ez alól a kizárási kritérium alól: intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció); szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban, amely nem haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű dózist; szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. számítógépes tomográfia [CT] szkennelési premedikáció)
• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, például, de nem kizárólagosan: rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, szisztémás lupus erythematous, spondylitis ankylopoetica, scleroderma vagy sclerosis multiplex, amely kezelést igényel az elmúlt két évben; a vitiligóban vagy cukorbetegségben szenvedő betegek nincsenek kizárva; helyettesítő terápia (pl. a tiroxin, az inzulin vagy a fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek; a közelmúltban pajzsmirigy-gyulladásban szenvedő betegek; nem zárják ki azokat az alanyokat, akiknek távoli (több mint 5 éves) thyreoiditise van
• Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Az alanynak a Fridericia-képlettel (QTcF) számított korrigált QT-intervalluma > 500 ms a randomizálás előtti 28 napon belül; Megjegyzés: ha a kezdeti QTcF > 500 ms, akkor két további elektrokardiogramot (EKG) kell elvégezni, legalább 3 perccel elválasztva; ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga =< 500 ms, az alany e tekintetben megfelel a jogosultságnak
• A beteg nem tudja lenyelni a tablettákat
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az XL184 és a nivolumab olyan szerek, amelyek potenciálisan teratogén vagy abortív hatásúak; Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események kockázata ismeretlen, de potenciálisan az anya XL184-gyel és nivolumabbal történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát XL184-gyel és nivolumabbal kezelik.