Кабозантиниб S-малат и ниволумаб в лечении пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим раком эндометрия

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную эпителиальную карциному эндометрия; принимаются все гистологии; пациентки с диагнозом карциносаркома эндометрия будут включены в исследовательскую когорту (группа С) и будут получать комбинацию кабозантиниба и ниволумаба.
• Пациенты должны иметь прогрессирующий, рецидивирующий или метастатический рак эндометрия.
• Пациенты должны иметь рентгенологические доказательства прогрессирования заболевания после самого последнего лечения.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1.
• Должен быть результат MS/MMR на момент регистрации; Статус MS/MMR должен определяться в соответствии с местной практикой (т.е. иммуногистохимия [ИГХ], полимеразная цепная реакция [ПЦР] или другие методы)
• Предыдущая терапия: подходящие субъекты должны пройти по крайней мере одну линию химиотерапии на основе платины; это может быть адъювантная терапия или первая линия цитотоксической терапии при метастазах; допускается предшествующая гормональная терапия по поводу метастатического/рецидивирующего заболевания, предшествующая таргетная терапия и предшествующая лучевая терапия; нет максимального количества предыдущих линий химиотерапии; сопутствующая химиолучевая терапия не считается предшествующей линией системной химиотерапии
• Наличие архивной ткани для корреляционного анализа
• Возраст >=18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении кабозантиниба и ниволумаба у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Общий билирубин = < 1,5 ВГН (верхняя граница нормы), если только это не связано с синдромом Жильбера.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутамат-оксалоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке [SGPT]) = < 3 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < 1,5 ВГН ИЛИ клиренс креатинина > = 50 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Сывороточный альбумин >= 28 г/л
• Липаза = < 2 ВГН
• Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) = < 1
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и тест частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) = < 1,3 ВГН
• У пациента должно быть заболевание, поддающееся биопсии, и он должен согласиться на одну исходную биопсию.
• Влияние кабозантиниба и ниволумаба на развивающийся плод человека неизвестно; женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге; WOCBP должен дать согласие на использование адекватной контрацепции (барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; женщины не должны кормить грудью; женщины детородного возраста (WOCBP) определяются как любая женщина, у которой наступила менархе и которая не подверглась хирургической стерилизации (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) или которая не находится в постменопаузе; менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин; кроме того, у женщин в возрасте до 55 лет должен быть зарегистрирован уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови менее 40 мМЕ/мл; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• ПЕРЕКРЕСТНЫЕ КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ
• Пациент должен предоставить биопсию опухоли во время прогрессирования в группе B; если у пациента нет опухолевого поражения, поддающегося биопсии, или проведение биопсии было небезопасным, перекрестное вмешательство не допускается.

Критерий исключения:

• Пациенты, перенесшие химиотерапию (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию), биологические агенты (например, таргетная терапия или антитела) или лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений, связанных с предшествующей противораковой терапией (т.е. имеют остаточную токсичность > 1 степени, за исключением алопеции, невропатии, лимфоцитопении и других неклинически значимых нежелательных явлений)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты должны быть исключены, если они ранее получали лечение антителом против CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально направленным на костимуляцию Т-клеток; разрешено предшествующее лечение анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2, и пациенты будут включены в исследовательскую группу (группа C) во время прогрессирования с последней линии лечения (лечение с контролем иммунитета). точечный ингибитор не обязательно должен быть последней линией лечения)
• Следует исключить пациентов, ранее получавших лечение кабозантинибом; разрешено предшествующее использование других антиангиогенных средств, кроме кабозантиниба.
• Любое другое активное злокачественное новообразование, кроме рака эндометрия, которое прогрессирует или требует активного лечения, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ любой локализации.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за возможного повышенного риска кровотечения, если проводится лечение антиангиогенными агентами; пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе могут быть зачислены при условии, что метастазы в головной мозг были удалены и контролировались без рентгенологических признаков в течение последних 6 месяцев.
• Пациенты, нуждающиеся в сопутствующем лечении в терапевтических дозах антикоагулянтами, такими как варфарин или препараты, родственные варфарину, гепарином, ингибиторами тромбина или фактора Ха, антиагрегантами (например, клопидогрель) или новые пероральные антикоагулянты; разрешены низкие дозы аспирина (=<81 мг/день) и профилактический низкомолекулярный гепарин (НМГ).
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу кабозантинибу или ниволумабу.
• Пациентам требуется длительное сопутствующее лечение сильными индукторами CYP450 3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой) или ингибиторы (например, кетоконазол, миконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, индинавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, нефазодон, лопинавир, тролеандомицин, мибефрадил и кониваптан); поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, медицинские справочные тексты, такие как Справочник врачей, также могут содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт

• Субъект испытал любое из следующего:

  • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата;
  • Кровохарканье >= 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата;
  • Любые другие признаки, указывающие на кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• У субъекта есть рентгенологические признаки кавитационного(ых) поражения(й) легких.
• У субъекта опухоль прорастает или окружает какие-либо крупные кровеносные сосуды.
• У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до первой дозы XL184 (кабозантиниб)
• Субъект с обширным тазовым образованием с риском образования свищей или непроходимостью кишечника в анамнезе в течение 3 месяцев до предложенной первой дозы исследуемого препарата.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе:

    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга
    • Сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
    • Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT

    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

      • Нестабильная стенокардия
      • Клинически значимые нарушения сердечного ритма
      • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА] или другое ишемическое событие)
      • Инфаркт миокарда
      • Тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии (Примечание: пациенты с венозным фильтром [например, кава-фильтр] не подходят для данного исследования)

  • Желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

    • Любое из следующего в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

      • Внутрибрюшная опухоль/метастазы, прорастающие в слизистую оболочку ЖКТ
      • Активная язвенная болезнь,
      • Воспалительные заболевания кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит
      • Синдром мальабсорбции

    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

      • Брюшной свищ
      • Желудочно-кишечная перфорация
      • Внутрибрюшной абсцесс; Примечание: полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более чем за 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Другие заболевания, связанные с высоким риском образования свищей, включая установку чрескожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ)

• Другие клинически значимые расстройства, такие как:

  • Активная инфекция, требующая системного лечения в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
  • История пересадки органов
  • Сопутствующий некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата

  • История крупных хирургических вмешательств следующая:

    • Обширное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 6 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения.
    • Малая операция в течение 1 месяца после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 3 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения
  • Кроме того, полное заживление ран после предшествующей операции должно быть подтверждено как минимум за 28 дней до введения первой дозы кабозантиниба, независимо от времени, прошедшего с момента операции.
• Известный активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), болезнь, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или инфекция гепатита В или С
• Введение живой вакцины в течение 4 недель до начала протокольной терапии
• Субъекты с диагнозом иммунодефицита или получающие системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения; следующие исключения являются исключениями из этого критерия исключения: интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция); системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или эквивалента; стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии [КТ])
• История аутоиммунных заболеваний, таких как, но не ограничиваясь ими: ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит, склеродермия или рассеянный склероз, требующие лечения в течение последних двух лет; не исключены больные витилиго или сахарным диабетом; заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения; пациенты с недавней историей тиреоидита; субъекты с отдаленным анамнезом (более 5 лет) тиреоидита не исключены
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Субъект имеет скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс в течение 28 дней до рандомизации; Примечание: если установлено, что начальная продолжительность QTcF > 500 мс, следует выполнить две дополнительные электрокардиограммы (ЭКГ) с интервалом не менее 3 минут; если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF = < 500 мс, субъект соответствует критериям в этом отношении
• Больной не может глотать таблетки
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что XL184 и ниволумаб являются агентами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери XL184 и ниволумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится XL184 и ниволумабом.