S-malato de cabozantinibe e nivolumabe no tratamento de pacientes com câncer de endométrio avançado, recorrente ou metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma endometrial epitelial confirmado histológica ou citologicamente; todas as histologias são aceitas; pacientes com diagnóstico de carcinossarcoma endometrial serão incluídos na coorte exploratória (braço C) e receberão combinação de cabozantinibe e nivolumabe
• Os pacientes devem ter câncer de endométrio avançado, recorrente ou metastático
• Os pacientes devem ter evidência radiológica de progressão da doença após o tratamento mais recente
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1 critérios
• Deve ter resultado de MS/MMR disponível no momento do registro; O status de MS/MMR deve ser determinado pela prática local (ou seja, imuno-histoquímica [IHC], reação em cadeia da polimerase [PCR] ou outros métodos)
• Terapia prévia: indivíduos elegíveis devem ter feito pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina; isso pode ser terapia adjuvante ou primeira linha de terapia citotóxica para doença metastática; terapia hormonal prévia para doença metastática/recorrente, terapia direcionada prévia e radioterapia prévia são permitidos; sem número máximo de linhas anteriores de quimioterapias; a quimiorradiação concomitante não é considerada como linha prévia de quimioterapia sistêmica
• Disponibilidade de tecido de arquivo para análise correlativa
• Idade >=18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de cabozantinibe e nivolumabe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Bilirrubina total =< 1,5 LSN (limite superior do normal), exceto devido à síndrome de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x limite superior institucional do normal
• Creatinina =< 1,5 LSN OU depuração de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Albumina sérica >= 28 g/L
• Lipase = < 2 LSN
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 1
• Teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,3 LSN
• O paciente deve ter doença passível de biópsia e deve concordar em fazer uma biópsia inicial
• Os efeitos de cabozantinib e nivolumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem; WOCBP deve concordar em usar contracepção adequada (método de barreira de controle de natalidade ou abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 7 meses após a última dose do medicamento experimental; as mulheres não devem estar amamentando; mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) é definida como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa; a menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas; além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE DE CROSS-OVER
• O paciente deve fornecer uma biópsia do tumor no momento da progressão no Braço B; se um paciente não tiver uma lesão tumoral passível de biópsia ou não for seguro realizar uma biópsia, o cruzamento não será permitido

Critério de exclusão:

• Doentes que fizeram quimioterapia (incluindo quimioterapia citotóxica experimental), agentes biológicos (p. terapia direcionada ou anticorpos) ou radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos atribuídos à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > grau 1, exceto alopecia, neuropatia, linfocitopenia e outros eventos adversos não clinicamente significativos)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem tratamento prévio com anticorpo anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T; o tratamento anterior com anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 é permitido e os pacientes serão inscritos na coorte exploratória (braço C) no momento da progressão da última linha de tratamento (tratamento com verificação imunológica inibidor pontual não precisa necessariamente ser a última linha de tratamento)
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem feito tratamento anterior com cabozantinibe; é permitido o uso prévio de outros agentes antiangiogênicos além do cabozantinibe
• Qualquer outra malignidade ativa que não seja câncer de endométrio, que esteja progredindo ou requeira tratamento ativo, com exceção de câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial, carcinoma in situ de qualquer local
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e devido ao possível aumento do risco de sangramento se o tratamento com agentes antiangiogênicos for fornecido; pacientes com histórico de metástases cerebrais podem se inscrever desde que as metástases cerebrais tenham sido removidas e controladas sem evidência radiológica nos últimos 6 meses
• Doentes que necessitem de tratamento concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como a varfarina ou agentes relacionados com a varfarina, heparina, trombina ou inibidores do fator Xa, agentes antiplaquetários (p. clopidogrel) ou novos anticoagulantes orais; aspirina em baixa dose (=< 81 mg/dia) e heparina profilática de baixo peso molecular (HBPM) são permitidos
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao cabozantinibe ou nivolumabe
• Os pacientes requerem tratamento concomitante crônico de indutores fortes do CYP450 3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, erva de São João) ou inibidores (p. cetoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil e conivaptan); como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência. Textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico

• O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes:

  • Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo;
  • Hemoptise de >= 0,5 colher de chá (2,5 mL) de glóbulos vermelhos dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo;
  • Quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s)
• O sujeito tem tumor invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante
• O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal (GI) (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de XL184 (cabozantinib)
• Indivíduo com extensa massa pélvica em risco de fistulização ou história de obstrução intestinal dentro de 3 meses antes da primeira dose proposta do tratamento do estudo

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares, incluindo:

    • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) classe III (moderada) ou classe IV (grave) no momento da triagem
    • Hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mmHg sistólica ou > 90 mmHg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo
    • Qualquer história de síndrome do QT longo congênito

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • Angina de peito instável
      • Arritmias cardíacas clinicamente significativas
      • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT] ou outro evento isquêmico)
      • Infarto do miocárdio
      • Evento tromboembólico que requer anticoagulação terapêutica (Nota: indivíduos com filtro venoso [p. filtro de veia cava] não são elegíveis para este estudo)

  • Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

      • Tumor/metástases intra-abdominais invadindo a mucosa GI
      • Úlcera péptica ativa,
      • Doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite
      • Síndrome de má absorção

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • Fístula abdominal
      • Perfuração gastrointestinal
      • Abscesso intra-abdominal; Observação: a resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe, mesmo que o abscesso tenha ocorrido mais de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG)

• Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

  • Infecção ativa requerendo tratamento sistêmico dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • História do transplante de órgãos
  • Hipotireoidismo descompensado concomitante ou disfunção da tireoide dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Histórico de cirurgia de grande porte como segue:

    • Cirurgia de grande porte dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 6 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houver complicações na ferida
    • Pequena cirurgia dentro de 1 mês após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houver complicações na ferida
  • Além disso, a cicatrização completa da ferida de uma cirurgia anterior deve ser confirmada pelo menos 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe, independentemente do tempo desde a cirurgia
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo conhecido, doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou infecção por hepatite B ou C
• Administração de uma vacina viva dentro de 4 semanas antes do início da terapia de protocolo
• Indivíduos com diagnóstico de imunodeficiência ou que estejam recebendo terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental; as seguintes são exceções a este critério de exclusão: intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (p. injeção intra-articular); corticosteroides sistêmicos em dose fisiológica não superior a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC])
• História de doença autoimune, como, mas não restrita a: artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso sistêmico, espondilite anquilosante, esclerodermia ou esclerose múltipla que requer tratamento nos últimos dois anos; pacientes com vitiligo ou diabetes não são excluídos; terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico; pacientes com história recente de tireoidite; indivíduos com história remota (maior que 5 anos) de tireoidite não são excluídos
• Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• O sujeito tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de 28 dias antes da randomização; Observação: se o QTcF inicial for > 500 ms, devem ser realizados dois eletrocardiogramas (ECG) adicionais separados por pelo menos 3 minutos; se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for =< 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito
• O paciente não consegue engolir comprimidos
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque XL184 e nivolumab são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com XL184 e nivolumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com XL184 e nivolumab