Melatonin som en tilläggsterapi för kronisk parodontit.

INTRODUKTION

Kronisk parodontit är en lokal kronisk inflammation i den tandstödjande apparaturen som initieras av specifika mikroorganismer inklusive Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia och Treponema dentcola, som gemensamt är kända som det "röda komplexet". Det avslöjades att periodontal vävnadsskada börjar som inflammatorisk neutrofilförmedlad reaktion följt av kronisk infiltration av monocyter. Tidigare undersökningar har rapporterat att det mesta av förstörelsen av periodontal vävnad är direkt orsakad av värdens immunsvar mot de ovannämnda specifika parodontopatogena bakterierna.

För några år sedan har värdmodulerande terapi (HMT) dykt upp som ett nytt koncept för behandling av destruktiva parodontala sjukdomar. Syftet med HMT är att minska den periodontala vävnadsskadan genom att minska den destruktiva armen av värdens immunsvar och öka dess regenerativa egenskaper. HMT inkluderar systemiskt eller lokalt levererade terapier som används som komplement till konventionell parodontal behandling.

En mängd olika läkemedel har bedömts som värdmodulerande terapeutiska medel, såsom icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), tetracykliner och bisfosfonater. Systemiska eller topikala NSAID-preparat hade signifikanta allvarliga biverkningar när de användes under lång tid och efter avslutad användning observerades en "rebound"-effekt. Subantimikrobiell dos av doxycyklin (SDD) visade fördelaktiga resultat i kombination med icke-kirurgisk behandling av kronisk parodontit; dock noterades vissa biverkningar associerade med tetracykliner, särskilt ljuskänslighet. Bisfosfonater har visat sig signifikant öka alveolär bentäthet och har antikollgenasaktivitet, men deras långvariga användning kan leda till avaskulär nekros av käkben, särskilt efter tandutdragning. Således söker forskare över hela världen ständigt efter nya värdmodulerande medel som kan användas som tilläggsbehandlingar för parodontit sjukdom.

Hittills är melatonin (N-acetyl-5-metoxitryptamin) ett väl undersökt, endogent indolamin som primärt utsöndras från tallkottkörteln och ansvarar för reglering av sömn-/vakningscykeln. Melatonin har en mängd viktiga egenskaper såsom antiinflammatoriska, antioxidanta, onkostatiska och neuroprotektiva verkan. Dessutom visade sig melatonin nyligen främja osteoblastisk differentiering och undertrycka osteoklastisk bildning genom nedreglering av receptoraktivatorn för nukleär к-B-ligand (RANKL). Vid lipopolysackarid-inducerad experimentell parodontit hos råttor minskade lokalt applicerat melatonin benresorptionen signifikant jämfört med råttor som inte fick någon behandling. Således föreslogs att topiskt applicerat melatonin kan fungera som ett komplement till konventionella parodontala behandlingar inklusive fjällning och rotplaning (SRP), såväl som kirurgisk periodontal terapi.

Nyligen genomförda studier har avslöjat att salivmelatoninnivåerna reducerades avsevärt hos personer med periodontal sjukdom, vilket tyder på att melatonin skulle kunna fungera som en biomarkör för periodontal diagnos och användas som ett potentiellt terapeutiskt medel vid olika parodontala sjukdomar. Nyligen resulterade topisk applicering av 1% melatoningel på de fästa gingiverna hos diabetiker med parodontal sjukdom i signifikant minskat fickdjup och gingivalindex samt lägre nivåer av serum IL-6 och C-reaktivt protein efter terapi.

Följaktligen antog vi att parodontal behandling med dagligt kosttillskott av melatonin som tillägg till SRP hos patienter med generaliserad kronisk parodontit (gCP) som lider av primär sömnlöshet kan förbättra de parodontala resultaten. Därför är syftet med den föreliggande kliniska prövningen att bedöma om den tilläggsterapi av dagligt melatonintillskott till SRP jämfört med placebo med SRP, förbättrar kliniska parodontala parametrar och minskar saliv-TNF-α-nivåer efter 3 och 6 månaders behandling hos patienter med gCP och primär sömnlöshet.

MATERIAL OCH METODER

Studera befolkning:

Den föreliggande studien genomfördes i enlighet med den sjunde revideringen av Helsingforsdeklarationen 2013 och godkändes av Mansouras universitets institutionella granskningsnämnd (IRB). Individer valdes ut under sina besök på parodontologiska kliniker vid den odontologiska fakulteten, Mansoura University, från juli 2016 till september 2017. Individer ombads att besvara förberedda frågeformulär om deras allmänna medicinska status och sömn-/uppvaknandevanor följt av diagnostisering av det periodontala tillståndet för att välja kvalificerade deltagare. Patienter ansågs vara kvalificerade för deltagande om de hade Athens Insomnia Scale (AIS) poäng ≥ 6 (förutsatt att individer har primär sömnlöshet som inte är relaterad till några andra systemiska orsaker eller drogintag enligt International Classification of Sleep Disorders, ICSD-3). Varje utvald patient bör ha minst 20 tänder. De inskrivna patienterna diagnostiserades med måttlig till svår gCP baserat på Armitages klassificering. Uteslutningskriterier inkluderade diabetes mellitus, rökare, personer som har nattarbete, cancerpatienter, patienter med autoimmuna sjukdomar eller osteoporos, användare av antibiotika eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel under de senaste 3 månaderna och patienter som har genomgått någon periodontal terapi under förra året. Rekryterade patienter undertecknade informerat samtycke innan de deltog i den kliniska prövningen.

Testdesign:

Sjuttiofyra patienter med diagnosen gCP och primär sömnlöshet tilldelades slumpmässigt genom en myntkastning att antingen få 10 mg oral melatoninkapsel (Puritan's Pride, Inc., Holbrook, NY, USA) en gång om dagen vid sänggåendet i två månader i samband med SRP ( MTN+SRP-grupp, n = 38), eller matchande placebokapslar i 2 månader plus SRP (Placebo+SRP-grupp, n = 36) i denna dubbelblinda parallella randomiserade kontrollerade studie (RCT). Randomiseringsprocessen utfördes i frånvaro av de arbetande utredarna. Av en tredje part (apotekare) packades förseglade glasflaskor med 30 kapslar av antingen melatonin eller matchande placebo och kodades sedan med specifika etiketter okända för arbetande utredare och patienter. Patienterna i båda grupperna instruerades att ha en kapsel vid sänggåendet från den givna flaskan. Patienternas överensstämmelse bedömdes genom att räkna de vänstra kapslarna i den returnerade flaskan i slutet av varje månad. Biverkningar av de givna läkemedlen övervakades veckovis under två månader. Alla patienter fick noggrant noggrann SRP med en ultraljudsvåg och handkyretter i ett enda besök av erfaren parodontolog. För alla deltagare gavs strikta munhygieninstruktioner och 0,12 % klorhexidin munvatten ordinerades under två veckor efter SRP.

Periodontala rekord:

Parodontala mätningar inklusive fickdjup (PD), klinisk anknytningsnivå (CAL), dikotom blödning vid sondering (BOP) uttryckt som procent, gingival (GI) och plack (PI)-index registrerades vid baslinjen, 3 och 6 månaders behandling av en ensam examinator. För att uppnå intra-examinatorkalibrering utfördes parodontala mätningar av 10 patienter två gånger inom 2 dagar före RCT-ledning. Kalibrering godkändes när mätningar av PD och CAL under de två tiderna var inom 1 mm varians i mer än 90 % av alla mätningar.

Salivsamling:

Salivprover togs på morgonen mellan 8 och 10 på morgonen från alla deltagare efter att ha fastat över natten. Alla deltagare ombads att inte dricka något annat än vatten efter upphetsning. Hela ostimulerade salivprover skördades genom upphostning i 5 ml sterila polypropenrör innan de kliniska mätningarna registrerades. Alla salivprover centrifugerades för att avlägsna skräp och frystes omedelbart och förvarades vid -80°C fram till utvärderingstidpunkten.

Biokemisk bedömning:

TNF-a-nivån bestämdes i saliv genom enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA). Salivprover pipetterades i rena mikrokapsylrör och centrifugerades vid 10 000 x g i 5 minuter. Sedan placerades supernatanterna i rena mikrokapselrör och användes omedelbart för ELISA-analys. Human-TNF-α ELISA utvecklingskit (FoU-system, Abingdon Science Park, Abingdon, Storbritannien) användes för att kvantifiera denna molekyl i salivprover enligt tillverkarnas rekommendationer. Resultaten av saliv-TNF-α-analys uttrycks som koncentrationer i nanogram per milliliter.

Testresultat:

Det primära resultatet av denna RCT var förändringen i klinisk anknytningsvinst (CAG) efter 3 och 6 månaders behandling, medan de sekundära slutpunkterna inkluderade förändringen i fickdjup, BOP% och saliv TNF-α-nivåer efter 3 och 6 månader.

Bedömning av ogynnsamma läkemedelseffekter:

Systemiska tecken och symtom registrerades varje vecka efter SRP och påbörjat läkemedelsintag under de första två månaderna. I slutet av RCT planerades patienter indikerade för ytterligare parodontala behandlingar vid behov.

Statistiska analyser:

Denna RCT drevs till 80 % nivå för att detektera en genomsnittlig minskning av PD och CAL lika med 0,5 mm variation mellan grupper. Den beräknade minsta provstorleken som krävdes för att uppnå 80 % effekt var 30 patienter per grupp. Kolmogrov-Smirnovs normalitetstest användes för att utforska datanormalitet. Parametriska data presenterades som medel ± SD förutom saliv TNF-a-koncentrationer som uttrycktes som medel ± SEM (standardfel av medelvärdet). Baslinjedata jämfördes med hjälp av Students t-test. Envägsvariansanalys (ANOVA) med Holm-Sidak post hoc-korrigering för flera jämförelser användes för att fastställa signifikanta skillnader vid olika tidpunkter. Signifikansnivån justerades till 5 %. Statistiska analyser utfördes med hjälp av Statistical Package for the Social Sciences v. 20, SPSS, Chi-cago, IL.