Melatonin som en supplerende terapi for kronisk paradentose.

INTRODUKTION

Kronisk parodontitis er en lokal kronisk betændelse i det tandstøttende apparat, der initieres af specifikke mikroorganismer, herunder Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia og Treponema dentico, som tilsammen er kendt som det "røde kompleks". Det blev afsløret, at periodontal vævsskade begynder som en inflammatorisk neutrofil-medieret reaktion efterfulgt af kronisk infiltration af monocytter. Tidligere undersøgelser har rapporteret, at det meste af periodontalt vævsdestruktion er direkte forårsaget af værtens immunrespons på de førnævnte specifikke parodontopatogene bakterier.

For få år siden er værtsmodulerende terapi (HMT) dukket op som et nyt koncept til behandling af destruktive paradentosesygdomme. Formålet med HMT er at mindske den periodontale vævsskade ved at reducere den destruktive arm af værtens immunrespons og øge dens regenerative egenskaber. HMT indbefatter systemisk eller lokalt leveret terapeutika, der anvendes som supplement til konventionel parodontal behandling.

En række forskellige lægemidler er blevet vurderet som værtsmodulerende terapeutika, såsom ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), tetracykliner og bisfosfonater. Systemiske eller topiske NSAID'er havde signifikante alvorlige bivirkninger, når de blev brugt i lang tid, og efter at de var stoppet, blev der observeret en "rebound"-effekt. Subantimikrobiel dosis af doxycyclin (SDD) afslørede gavnlige resultater i kombination med ikke-kirurgisk behandling af kronisk parodontitis; ikke desto mindre blev nogle bivirkninger forbundet med tetracykliner, især lysfølsomhed, noteret. Bisphosphonater viste sig at øge alveolær knogletæthed betydeligt og besidde antikollgenase-aktivitet, men deres langvarige brug kunne føre til avaskulær nekrose af kæbeknogler, især efter tandudtrækning. Forskere verden over søger således konstant efter nye værtsmodulerende midler, der skal bruges som supplerende behandlinger for paradentose.

Til dato er melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamin) en velundersøgt, endogen indolamin, som primært udskilles fra pinealkirtlen og er ansvarlig for regulering af søvn/vågen cyklus. Melatonin besidder en række essentielle egenskaber såsom anti-inflammatorisk, antioxidant, onkostatisk og neurobeskyttende virkning. Desuden blev melatonin for nylig fundet at fremme osteoblastisk differentiering og undertrykke osteoklastisk dannelse gennem nedregulering af receptoraktivatoren af ​​nuklear к-B ligand (RANKL). Ved lipopolysaccharid-induceret eksperimentel parodontitis hos rotter reducerede lokalt påført melatonin knogleresorptionen signifikant sammenlignet med rotter, der ikke modtog nogen behandling. Det blev således foreslået, at topisk påført melatonin kan tjene som et supplement til konventionelle parodontale behandlinger, herunder afskalning og rodplaning (SRP), såvel som kirurgisk parodontal terapi.

Nylige undersøgelser har afsløret, at spytmelatoninniveauer blev signifikant reduceret hos personer med periodontal sygdom, hvilket tyder på, at melatonin kunne tjene som en biomarkør for periodontal diagnose og bruges som et potentielt terapeutisk middel i forskellige periodontale sygdomme. For nylig resulterede topisk påføring af 1% melatoningel på de vedhæftede tandkød hos diabetiske personer med periodontal sygdom i signifikant nedsat lommedybde og tandkødsindeks samt lavere niveauer af serum IL-6 og C-reaktivt protein efter terapi.

Derfor antog vi, at parodontal behandling med dagligt kosttilskud af melatonin som supplement til SRP hos patienter med generaliseret kronisk parodontitis (gCP), der lider af primær søvnløshed, kunne forbedre de periodontale resultater. Formålet med nærværende kliniske forsøg er derfor at vurdere, om den supplerende terapi med daglig melatonintilskud til SRP sammenlignet med placebo med SRP, forbedrer kliniske parodontale parametre og reducerer spyt-TNF-α-niveauer efter 3 og 6 måneders behandling hos patienter med gCP og primær søvnløshed.

MATERIALER OG METODER

Undersøgelsespopulation:

Denne undersøgelse blev udført i overensstemmelse med den syvende revision af Helsinky-erklæringen i 2013 og godkendt af Institutional Review Board (IRB) ved Mansoura University. Individer blev udvalgt under deres besøg på parodontiklinikker ved Det Tandlæge Fakultet, Mansoura University, fra juli 2016 til september 2017. Individer blev bedt om at besvare forberedte spørgeskemaer om deres generelle medicinske status og søvn-/opvågningsvaner efterfulgt af diagnosticering af den periodontale tilstand for at udvælge kvalificerede deltagere. Patienter blev anset for at være kvalificerede til deltagelse, hvis de havde Athens Insomnia Scale (AIS) score ≥ 6 (forudsat at individer har primær søvnløshed, som ikke er relateret til andre systemiske årsager eller lægemiddelindtag i henhold til den internationale klassifikation af søvnforstyrrelser, ICSD-3). Hver udvalgt patient skal have mindst 20 tænder. De indskrevne patienter blev diagnosticeret med moderat til svær gCP baseret på Armitage's klassifikation. Eksklusionskriterier omfattede diabetes mellitus, rygere, personer med natarbejde, kræftpatienter, patienter med autoimmune sygdomme eller osteoporose, brugere af antibiotika eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler inden for de sidste 3 måneder og patienter, der har været udsat for paradentosebehandling under det sidste år. Tilmeldte patienter underskrev informeret samtykke forud for deres deltagelse i det kliniske forsøg.

Prøvedesign:

74 patienter diagnosticeret med gCP og primær søvnløshed blev tilfældigt tildelt ved en møntkast til enten at modtage 10 mg oral melatoninkapsel (Puritan's Pride, Inc., Holbrook, NY, USA) én gang dagligt ved sengetid i to måneder i forbindelse med SRP ( MTN+SRP-gruppe, n = 38), eller matchende placebokapsler i 2 måneder plus SRP (Placebo+SRP-gruppe, n = 36) i dette dobbeltblindede parallelle randomiserede kontrollerede forsøg (RCT). Randomiseringsprocessen blev udført i fravær af de arbejdende efterforskere. Af en tredjepart (farmaceut) blev forseglede glasflasker pakket med 30 kapsler af enten melatonin eller matchende placebo og derefter kodet med specifikke etiketter ukendt for arbejdende efterforskere og patienter. Patienter i begge grupper blev instrueret i at have én kapsel ved sengetid fra den givne flaske. Patienternes compliance blev vurderet ved at tælle de venstre kapsler i den returnerede flaske ved slutningen af ​​hver måned. Bivirkninger af de givne lægemidler blev overvåget på en ugentlig basis i to måneder. Alle patienter modtog omhyggelig grundig SRP med en ultralydsskaler og håndkuretter i et enkelt besøg af erfaren parodontist. For alle deltagere blev der givet strenge instruktioner om mundhygiejne, og 0,12 % klorhexidin mundskyl blev ordineret i to uger efter SRP.

Periodontale optegnelser:

Periodontale mål, herunder lommedybde (PD), klinisk tilknytningsniveau (CAL), dikotom blødning ved sondering (BOP) udtrykt som procent, gingival (GI) og plak (PI) indekser blev registreret ved baseline, 3 og 6 måneders behandling ved en enkelt eksaminator. For at opnå intra-eksaminator kalibrering blev parodontale målinger af 10 patienter udført to gange inden for 2 dage før RCT-ledning. Kalibrering blev godkendt, når målinger af PD og CAL i de to tider var inden for 1 mm varians i mere end 90 % af alle målinger.

Spyt samling:

Spytprøver blev indsamlet om morgenen mellem kl. 8 og 10 fra alle deltagere efter faste natten over. Alle deltagere blev bedt om ikke at have nogen drikkevarer undtagen vand efter ophidselse. Hele ustimulerede spytprøver blev høstet ved ekspektorering i 5 ml sterile polypropylenrør før registrering af de kliniske målinger. Alle spytprøver blev centrifugeret for at fjerne snavs og straks frosset og opbevaret ved -80°C indtil evalueringstidspunktet.

Biokemisk vurdering:

TNF-a-niveau blev bestemt i spyt ved enzym-linked immunosorbent assay (ELISA). Spytprøver blev pipetteret i rene mikrohætteglas og centrifugeret ved 10.000 x g i 5 minutter. Derefter blev supernatanterne anbragt i rene mikrohætteglas og anvendt straks til ELISA-assay. Human-TNF-α ELISA-udviklingskit (R&D-systemer, Abingdon Science Park, Abingdon, UK) blev brugt til at kvantificere dette molekyle i spytprøver i henhold til producentens anbefalinger. Resultaterne af spyt-TNF-α-assay er udtrykt som koncentrationer i nanogram pr. milliliter.

Prøveresultater:

Det primære resultat af denne RCT var ændringen i klinisk tilknytningsforstærkning (CAG) efter 3 og 6 måneders behandling, hvorimod de sekundære endepunkter inkluderede ændringen i lommedybde, BOP% og spyt-TNF-α-niveauer efter 3 og 6 måneders behandling. 6 måneder.

Vurdering af uønskede lægemiddeleffekter:

Systemiske tegn og symptomer blev registreret hver uge efter SRP og påbegyndelse af medicinindtagelse i løbet af de første to måneder. Ved afslutningen af ​​RCT blev patienter indiceret til yderligere parodontale behandlinger planlagt efter behov.

Statistiske analyser:

Denne RCT blev drevet til 80% niveau for at detektere en gennemsnitlig reduktion af PD og CAL svarende til 0,5 mm variation mellem grupper. Den beregnede minimumsprøvestørrelse, der kræves for at opnå 80 % effekt, var 30 patienter pr. gruppe. Kolmogrov-Smirnov test af normalitet blev brugt til at udforske data normalitet. Parametriske data blev præsenteret som middel ± SD undtagen spyt-TNF-a-koncentrationer, der blev udtrykt som middel ± SEM (standardfejl af middelværdien). Baseline data blev sammenlignet ved at bruge Students t-test. En-vejs variansanalyse (ANOVA) med Holm-Sidak post hoc korrektion til flere sammenligninger blev brugt til at bestemme signifikante forskelle på forskellige tidspunkter. Signifikansniveauet blev justeret til 5 %. Statistiske analyser blev udført ved brug af Statistisk Pakke for Samfundsvidenskab v. 20, SPSS, Chi-cago, IL.