Melatonin als Zusatztherapie bei chronischer Parodontitis.

EINLEITUNG

Chronische Parodontitis ist eine lokale chronische Entzündung des Zahnhalteapparates, die durch spezifische Mikroorganismen ausgelöst wird, darunter Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia und Treponema denticola, die gemeinsam als "roter Komplex" bekannt sind. Es zeigte sich, dass parodontaler Gewebeschaden als entzündliche Neutrophilen-vermittelte Reaktion beginnt, gefolgt von einer chronischen Infiltration von Monozyten. Frühere Untersuchungen haben berichtet, dass der größte Teil der parodontalen Gewebezerstörung direkt durch die Immunantwort des Wirts auf die zuvor erwähnten spezifischen parodontopathogenen Bakterien verursacht wird.

Vor einigen Jahren hat sich die Host Modulation Therapy (HMT) als neues Konzept zur Behandlung destruktiver parodontaler Erkrankungen herausgebildet. Das Ziel der HMT ist es, den parodontalen Gewebeschaden zu verringern, indem der destruktive Arm der Immunantwort des Wirts reduziert und seine regenerativen Eigenschaften verstärkt werden. HMT umfasst systemisch oder lokal verabreichte Therapeutika, die als Zusatz zu einer herkömmlichen Parodontalbehandlung verwendet werden.

Eine Vielzahl unterschiedlicher Arzneimittel wurde als wirtsmodulierende Therapeutika bewertet, wie z. B. nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), Tetracycline und Bisphosphonate. Systemische oder topische NSAIDs hatten erhebliche schwerwiegende Nebenwirkungen, wenn sie über einen langen Zeitraum angewendet wurden, und nach Beendigung ihrer Anwendung wurde ein „Rebound-Effekt“ beobachtet. Eine subantimikrobielle Dosis von Doxycyclin (SDD) zeigte positive Ergebnisse in Kombination mit einer nicht-chirurgischen Behandlung der chronischen Parodontitis; Dennoch wurden einige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Tetracyclinen, insbesondere Lichtempfindlichkeit, festgestellt. Es wurde nachgewiesen, dass Bisphosphonate die Alveolarknochendichte signifikant erhöhen und eine Antikolgenase-Aktivität besitzen, jedoch könnte ihre langfristige Anwendung zu einer avaskulären Nekrose des Kieferknochens führen, insbesondere nach einer Zahnextraktion. Daher suchen Forscher weltweit ständig nach neuen wirtsmodulierenden Wirkstoffen, die als Zusatzbehandlungen für Parodontalerkrankungen verwendet werden können.

Bis heute ist Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) ein gut untersuchtes, endogenes Indolamin, das hauptsächlich von der Zirbeldrüse ausgeschieden wird und für die Regulierung des Schlaf-Wach-Zyklus verantwortlich ist. Melatonin besitzt eine Vielzahl essentieller Eigenschaften wie entzündungshemmende, antioxidative, onkostatische und neuroprotektive Wirkungen. Darüber hinaus wurde kürzlich festgestellt, dass Melatonin die Osteoblastendifferenzierung fördert und die Osteoklastenbildung durch Herunterregulierung des Rezeptoraktivators des nukleären KB-Liganden (RANKL) unterdrückt. Bei Lipopolysaccharid-induzierter experimenteller Parodontitis bei Ratten verringerte lokal appliziertes Melatonin signifikant die Knochenresorption im Vergleich zu Ratten, die keine Behandlung erhielten. Daher wurde vorgeschlagen, dass topisch appliziertes Melatonin als Ergänzung zu herkömmlichen Parodontalbehandlungen, einschließlich Scaling und Wurzelglättung (SRP), sowie chirurgischer Parodontaltherapie dienen kann.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass der Melatoninspiegel im Speichel bei Patienten mit Parodontitis signifikant reduziert war, was darauf hindeutet, dass Melatonin als Biomarker für die Parodontaldiagnose dienen und als potenzielles Therapeutikum bei verschiedenen Parodontalerkrankungen eingesetzt werden könnte. Kürzlich führte die topische Anwendung von 1% Melatonin-Gel auf das befestigte Zahnfleisch bei Diabetikern mit Parodontalerkrankung zu einer signifikant verringerten Taschentiefe und einem Gingivaindex sowie zu niedrigeren Serumspiegeln von IL-6 und C-reaktivem Protein nach der Therapie.

Dementsprechend stellten wir die Hypothese auf, dass eine parodontale Behandlung mit täglicher Nahrungsergänzung mit Melatonin zusätzlich zu SRP bei Patienten mit generalisierter chronischer Parodontitis (gCP), die an primärer Schlaflosigkeit leiden, die parodontalen Ergebnisse verbessern könnte. Daher ist das Ziel der vorliegenden klinischen Studie, zu beurteilen, ob die Zusatztherapie einer täglichen Melatonin-Supplementierung zu SRP im Vergleich zu Placebo mit SRP klinische parodontale Parameter verbessert und die TNF-α-Spiegel im Speichel nach 3 und 6 Monaten Therapie bei Patienten mit gCP senkt und primäre Schlaflosigkeit.

MATERIALEN UND METHODEN

Studienpopulation:

Die vorliegende Studie wurde gemäß der siebten Revision der Helsinky-Erklärung im Jahr 2013 durchgeführt und vom Institutional Review Board (IRB) der Mansoura University genehmigt. Die Personen wurden während ihrer Besuche in den Kliniken für Parodontologie an der Fakultät für Zahnmedizin der Universität Mansoura von Juli 2016 bis September 2017 ausgewählt. Die Personen wurden gebeten, vorbereitete Fragebögen zu ihrem allgemeinen Gesundheitszustand und ihren Schlaf-/Aufwachgewohnheiten zu beantworten, gefolgt von einer Diagnose des parodontalen Zustands, um geeignete Teilnehmer auszuwählen. Patienten wurden als teilnahmeberechtigt erachtet, wenn sie einen Athens Insomnia Scale (AIS)-Score von ≥ 6 aufwiesen (vorausgesetzt, dass die Personen an primärer Schlaflosigkeit litten, die nicht mit anderen systemischen Ursachen oder der Einnahme von Medikamenten gemäß der Internationalen Klassifikation von Schlafstörungen, ICSD-3, in Zusammenhang stand). Jeder ausgewählte Patient sollte mindestens 20 Zähne haben. Bei den eingeschlossenen Patienten wurde basierend auf der Klassifikation von Armitage ein mittelschwerer bis schwerer gCP diagnostiziert. Ausschlusskriterien waren Diabetes mellitus, Raucher, Personen mit Nachtschicht, Krebspatienten, Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder Osteoporose, Anwender von Antibiotika oder nichtsteroidalen Antirheumatika innerhalb der letzten 3 Monate und Patienten, die währenddessen einer Parodontaltherapie unterzogen wurden letztes Jahr. Eingeschriebene Patienten haben vor ihrer Teilnahme an der klinischen Studie eine Einverständniserklärung unterzeichnet.

Versuchsdesign:

74 Patienten, bei denen gCP und primäre Insomnie diagnostiziert wurden, wurden nach dem Zufallsprinzip durch Münzwurf zugeteilt, um entweder 10 mg orale Melatonin-Kapseln (Puritan's Pride, Inc., Holbrook, NY, USA) einmal täglich vor dem Schlafengehen für zwei Monate in Verbindung mit SRP zu erhalten ( MTN+SRP-Gruppe, n = 38) oder passende Placebo-Kapseln für 2 Monate plus SRP (Placebo+SRP-Gruppe, n = 36) in dieser doppelblinden parallelen randomisierten kontrollierten Studie (RCT). Der Randomisierungsprozess wurde in Abwesenheit der Prüfärzte durchgeführt. Von einem Dritten (Apotheker) wurden versiegelte Glasflaschen mit 30 Kapseln entweder Melatonin oder passendem Placebo verpackt und dann mit spezifischen Etiketten kodiert, die den arbeitenden Forschern und Patienten unbekannt waren. Die Patienten in beiden Gruppen wurden angewiesen, vor dem Schlafengehen eine Kapsel aus der gegebenen Flasche zu sich zu nehmen. Die Compliance der Patienten wurde durch Zählen der verbliebenen Kapseln in der zurückgegebenen Flasche am Ende jedes Monats bewertet. Nebenwirkungen der gegebenen Medikamente wurden zwei Monate lang wöchentlich überwacht. Alle Patienten erhielten eine sorgfältige gründliche SRP mit einem Ultraschall-Scaler und Handküretten in einem einzigen Besuch von einem erfahrenen Parodontologen. Allen Teilnehmern wurden strenge Anweisungen zur Mundhygiene gegeben, und zwei Wochen lang nach SRP wurde eine Mundspülung mit 0,12 % Chlorhexidin verschrieben.

Parodontale Aufzeichnungen:

Parodontale Messungen einschließlich Taschentiefe (PD), Clinical Attachment Level (CAL), dichotome Blutung bei Sondierung (BOP), ausgedrückt als Prozentsatz, gingivale (GI) und Plaque (PI)-Indizes, wurden zu Beginn, nach 3 und 6 Monaten der Therapie aufgezeichnet durch a einzelner Prüfer. Um eine Intra-Untersucher-Kalibrierung zu erreichen, wurden parodontale Messungen von 10 Patienten zweimal innerhalb von 2 Tagen vor der RCT-Überleitung durchgeführt. Die Kalibrierung wurde genehmigt, wenn die Messungen von PD und CAL in den beiden Zeiten bei mehr als 90 % aller Messungen innerhalb einer Abweichung von 1 mm lagen.

Speichelsammlung:

Speichelproben wurden morgens zwischen 8 und 10 Uhr von allen Teilnehmern gesammelt, nachdem sie über Nacht gefastet hatten. Alle Teilnehmer wurden gebeten, nach dem Aufwachen keine Getränke außer Wasser zu sich zu nehmen. Ganze unstimulierte Speichelproben wurden durch Auswurf in sterile 5-ml-Polypropylenröhrchen geerntet, bevor die klinischen Messungen aufgezeichnet wurden. Alle Speichelproben wurden zentrifugiert, um Ablagerungen zu entfernen, und sofort eingefroren und bis zum Zeitpunkt der Auswertung bei -80 °C gelagert.

Biochemische Bewertung:

Der TNF-α-Spiegel wurde im Speichel durch einen enzymgebundenen Immunadsorptionstest (ELISA) bestimmt. Speichelproben wurden in saubere Mikrokappenröhrchen pipettiert und 5 Minuten lang bei 10.000 × g zentrifugiert. Dann wurden die Überstände in saubere Mikrokappenröhrchen gegeben und sofort für den ELISA-Assay verwendet. Human-TNF-α-ELISA-Entwicklungskit (R&D Systems, Abingdon Science Park, Abingdon, UK) wurde verwendet, um dieses Molekül in Speichelproben gemäß den Empfehlungen des Herstellers zu quantifizieren. Die Ergebnisse des Speichel-TNF-α-Assays werden als Konzentrationen in Nanogramm pro Milliliter ausgedrückt.

Versuchsergebnisse:

Das primäre Ergebnis der vorliegenden RCT war die Veränderung des klinischen Attachment Gains (CAG) nach 3 und 6 Monaten Therapie, während die sekundären Endpunkte die Veränderung der Taschentiefe, des BOP % und der TNF-α-Spiegel im Speichel nach 3 und 6 Monaten umfassten 6 Monate.

Bewertung unerwünschter Arzneimittelwirkungen:

Systemische Anzeichen und Symptome wurden jede Woche nach SRP und Beginn der Medikamenteneinnahme während der ersten zwei Monate aufgezeichnet. Am Ende der RCT wurden Patienten, die für zusätzliche Parodontalbehandlungen indiziert waren, nach Bedarf geplant.

Statistische Analysen:

Diese RCT wurde auf ein 80 %-Niveau gepowert, um eine durchschnittliche Reduktion von PD und CAL von 0,5 mm Abweichung zwischen den Gruppen zu erkennen. Die berechnete minimale Stichprobengröße, die zum Erreichen einer Power von 80 % erforderlich war, betrug 30 Patienten pro Gruppe. Der Kolmogrov-Smirnov-Normalitätstest wurde verwendet, um die Datennormalität zu untersuchen. Parametrische Daten wurden als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt, mit Ausnahme der Speichel-TNF-&agr;-Konzentrationen, die als Mittelwert ± SEM (Standardfehler des Mittelwerts) ausgedrückt wurden. Grundliniendaten wurden unter Verwendung des Student-t-Tests verglichen. Eine Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) mit Holm-Sidak-Post-Hoc-Korrektur für mehrere Vergleiche wurde verwendet, um signifikante Unterschiede zu verschiedenen Zeitpunkten zu bestimmen. Das Signifikanzniveau wurde auf 5 % angepasst. Statistische Analysen wurden unter Verwendung des Statistical Package for the Social Sciences v. 20, SPSS, Chicago, IL, durchgeführt.