SAFIR-PI3K En randomiserad fas II-studie för underhåll som jämför Alpelisib och Fulvestrant kontra kemoterapi vid PIK3CA-muterad avancerad bröstcancer (SAFIR-PI3K)

Inklusionskriterier:

1. Kvinnor (eller män) med histologiskt bekräftad metastaserad bröstcancer.
2. Hormonreceptorpositiv (HR+) och inget Her2-överuttryck, enligt lokal bedömning.
3. Förekomst av PIK3CA-mutation på exon 9 eller 20, bestämt på metastaserande vävnadsprov (fryst eller FFPE) eller plasma (ctDNA). Kvalificerad plasma bör ha samlats in vid tidpunkten för metastatisk sjukdomsprogression och innan kemoterapi påbörjas.
4. Patientens sjukdom är resistent mot endokrin terapi (definieras antingen som ett återfall eller progression som inträffade under endokrin terapi, oavsett linje, eller mindre än 12 månader efter avslutad endokrin terapi i adjuvant sammanhang).
5. Patienter som fick 6 till 8 cykler av en första linjens kemoterapi, eller patienter som fick 6 till 8 cykler av en första linjen stoppade för progression följt av 6 till 8 cykler av en 2: a linjens kemoterapi, och som uppvisar en stabil eller svarande sjukdom vid tidpunkten för randomiseringen (4 hela cykler av kemoterapi accepteras om den stoppas av toxicitetsskäl)
6. Ålder ≥18 år
7. WHO prestationsstatus 0/1
8. Förekomst av mätbar eller evaluerbar sjukdom enligt RECIST-kriterier v1.1
9. Patienterna kommer att ha haft en uttvättningsperiod på minst 14 dagar för veckovis (förutom monoklonala antikroppar) eller dagliga kemoterapier eller 28 dagar för andra kemoterapier från den senaste kemoterapiadministrationen före randomiseringen och bör ha återhämtat sig från alla kvarvarande toxiciteter (grad ≤1) , exklusive alopeci.

10. Patienten har adekvat benmärgs- och organfunktion enligt följande laboratorievärden:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L
    2. Blodplättar ≥100 x 10⁹/L
    3. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    4. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5
    5. Kalium, magnesium och kalcium (korrigerat för albumin), inom normala gränser för institutionen, eller ≤Grad 1 svårighetsgrad enligt NCI-CTCAE version 4.03 om den bedöms som kliniskt inte signifikant av utredaren
    6. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance ≥50 mL/min (Mätt eller beräknad med Cockcroft och Gaults formel)
    7. Totalt serumbilirubin ≤ ULN (eller ≤1,5 ​​x ULN om levermetastaser finns; eller totalt bilirubin ≤3,0 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom)
    8. Alaninaminotransferas (AST) och aspartataminotransferas (ALT) ≤2,5 ULN (eller

    9. Fastande plasmaglukos (FPG) ≤140 mg/dL eller ≤7,7 mmol/L* och glykosylerat hemoglobin (HbA1c) ≤6,4 % (båda kriterierna måste uppfyllas).

       • För patienter med FPG ≥100 mg/dL eller HbA1c ≥5,7 % (dvs. tröskel för pre-diabetes) vid baslinjen, rekommendera livsstilsförändringar enligt ADA:s riktlinjer, d.v.s. kostråd (t.ex. små täta måltider, låg kolhydrathalt, hög fiber, balanserande kolhydratintag under dagen, tre små måltider och 2 små mellanmål istället för en stor måltid) och träning. En konsultation med en diabetolog rekommenderas starkt
11. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer, provtagning och analys
12. Patient med socialförsäkringsskydd.

Exklusions kriterier:

1. Ryggmärgskompression eller symtomatiska eller progressiva hjärnmetastaser (såvida de inte är asymtomatiska eller behandlade och stabila utan steroider under de senaste 30 dagarna).
2. Patienten har fått mer än 2 tidigare rader av kemoterapi för metastaserande sjukdom före randomisering.
3. Tidigare exponering för antracykliner eller mitoxantron med kumulativ exponering överstigande 360 ​​mg/m² för doxorubicin, 720 mg/m² för epirubicin eller 72 mg/m² för mitoxantron.
4. Enligt utredarens bedömning har patienten en förväntad livslängd
5. Sjukdomsprogression som inträffar före randomisering.
6. Patienten har tidigare fått behandling med någon PI3K- eller AKT-hämmare (mTOR-hämmare är tillåtna)
7. Patienten har en historia av överkänslighet mot något läkemedel eller metaboliter av liknande kemiska klasser som alpelisib, eller historia av överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen i någon annan studiebehandling.
8. Patienten har inte återhämtat sig till grad 1 eller bättre (förutom alopeci) från relaterade biverkningar av någon tidigare antineoplastisk behandling
9. Patienten har fått strålbehandling ≤4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤2 veckor före randomisering, och som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan behandling (med undantag för alopeci) eller från vilken ≥25 % av benmärgen bestrålades
10. Patienten har deltagit i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 30 dagarna.
11. Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar
12. Patienten får för närvarande eller har fått systemiska kortikosteroider ≤2 veckor innan studiebehandlingen påbörjades, eller har inte återhämtat sig helt från biverkningar av sådan behandling
13. Patienter med en fastställd diagnos av diabetes mellitus typ I eller ej kontrollerad typ II, eller dokumenterad steroidinducerad diabetes mellitus

14. Patient som måste behålla följande läkemedel under studiebehandlingen:

    • Läkemedel som är kända för att vara starka hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A4, inklusive växtbaserade läkemedel (lista över förbjudna CYP3A4-hämmare och inducerare i Tabell 12)
    • Läkemedel med känd risk att inducera Torsades de Pointes (lista över förbjudna QT-förlängande läkemedel finns i tabell 12) Obs: Patienten måste ha avbrutit starka inducerare i minst en vecka och måste ha avbrutit starka inhibitorer innan studiebehandlingen påbörjas. Det är tillåtet att byta till en annan medicin innan studiebehandling påbörjas.
15. Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller på annat sätt. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåtet.
16. Patienter som har andra samtidiga allvarliga eller okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i det individuella patientprogrammet (t. aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion, kronisk aktiv hepatit, immunförsvagad, akut eller kronisk pankreatit, okontrollerat högt blodtryck, interstitiell lungsjukdom, etc.)
17. Patienten har för närvarande dokumenterad lunginflammation
18. Patienten har en känd historia av HIV-infektion (testning är inte obligatorisk)

19. Patienten har någon av följande hjärtavvikelser:

    • symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
    • historia av dokumenterad kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV), dokumenterad kardiomyopati
    • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF)
    • hjärtinfarkt ≤6 månader före inskrivning
    • instabil angina pectoris
    • allvarlig okontrollerad hjärtarytmi
    • symptomatisk perikardit
    • QTcF >480 msek på baslinje-EKG (med QTcF-formeln) som för närvarande behandlas med medicin som har en känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes, och behandlingen kan inte avbrytas eller bytas till en annan medicin före start studiebehandling (lista över förbjudna QT-förlängande läkemedel finns i tabell 12)
20. Patienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av någon studiebehandling (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
21. Patienten hade tidigare eller aktuella maligniteter av andra histologier inom de senaste 5 åren, med undantag för in situ-karcinom i livmoderhalsen, och adekvat behandlat basalcell- eller skivepitelcancer i huden.
22. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor.

23. Patient som inte accepterar att följa högeffektiva preventivmetoder under studiebehandlingen och under den varaktighet som definieras nedan efter den sista dosen av studiebehandlingen:

    • Sexuellt aktiva män bör använda kondom under samlag medan de tar drog och i minst 4 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen och bör inte avla barn under denna period.
    • Kvinnor i fertil ålder måste använda högeffektiva preventivmedel under studiebehandlingen och i minst 4 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen och tills menstruationen återupptas (om längre än 4 veckor).
24. Patienten har en historia av bristande efterlevnad av medicinsk behandling eller oförmåga att ge samtycke
25. Individer som är frihetsberövade eller placerade under en handledares överinseende