SAFIR-PI3K Рандомизированное поддерживающее исследование фазы II, сравнивающее алпелисиб и фулвестрант с химиотерапией при распространенном раке молочной железы с мутацией PIK3CA (SAFIR-PI3K)

Критерии включения:

1. Женщины (или мужчины) с гистологически подтвержденным метастатическим раком молочной железы.
2. Положительный гормональный рецептор (HR+) и отсутствие сверхэкспрессии Her2, согласно местной оценке.
3. Наличие мутации PIK3CA в экзоне 9 или 20, определяемое в образце метастатической ткани (замороженной или FFPE) или плазме (цДНК). Подходящая плазма должна быть собрана во время прогрессирования метастатического заболевания и до начала химиотерапии.
4. Заболевание пациента устойчиво к эндокринной терапии (определяется как рецидив или прогрессирование, произошедшее во время эндокринной терапии, независимо от линии, или менее чем через 12 месяцев после окончания эндокринной терапии в контексте адъювантной терапии).
5. Пациенты, получившие от 6 до 8 циклов химиотерапии первой линии, или пациенты, получившие от 6 до 8 циклов химиотерапии первой линии, остановившиеся из-за прогрессирования заболевания, за которыми последовали 6-8 циклов химиотерапии 2-й линии, и у которых наблюдается стабильное или отвечающее на лечение заболевание. на момент рандомизации (допускаются 4 полных цикла химиотерапии, если они остановлены по причинам токсичности)
6. Возраст ≥18 лет
7. Статус деятельности ВОЗ 0/1
8. Наличие измеримого или оцениваемого заболевания в соответствии с критериями RECIST v1.1
9. У пациентов должен быть период вымывания не менее 14 дней для еженедельной (за исключением моноклональных антител) или ежедневной химиотерапии или 28 дней для других химиотерапевтических препаратов с момента последнего введения химиотерапии до рандомизации, и они должны оправиться от всех остаточных явлений токсичности (степень ≤1). , исключая алопецию.

10. У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 10⁹/л
    2. Тромбоциты ≥100 x 10⁹/л
    3. Гемоглобин ≥9,0 г/дл
    4. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5
    5. Калий, магний и кальций (с поправкой на альбумин), в пределах нормы для учреждения или ≤ степени тяжести 1 в соответствии с NCI-CTCAE версии 4.03, если исследователь считает клинически незначимым
    6. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x верхний предел нормы (ВГН) или клиренс креатинина ≥50 мл/мин (измерено или рассчитано по формуле Кокрофта и Голта)
    7. Общий билирубин сыворотки ≤ ВГН (или ≤1,5 ​​x ВГН при наличии метастазов в печени; или общий билирубин ≤3,0 x ВГН при прямом билирубине в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера)
    8. Аланинаминотрансфераза (АСТ) и аспартатаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 ВГН (или

    9. Глюкоза плазмы натощак (ГПН) ≤140 мг/дл или ≤7,7 ммоль/л* и гликозилированный гемоглобин (HbA1c) ≤6,4% (оба критерия должны быть соблюдены).

       • Для пациентов с ГПН ≥100 мг/дл или HbA1c ≥5,7% (т. порог преддиабета) на исходном уровне, рекомендовать изменения образа жизни в соответствии с рекомендациями ADA, т. е. рекомендации по питанию (например, частые приемы пищи небольшими порциями, низкое содержание углеводов, высокое содержание клетчатки, сбалансированное потребление углеводов в течение дня, три небольших приема пищи и 2 небольших перекуса вместо одного большого приема пищи) и физические упражнения. Консультация диабетолога настоятельно рекомендуется
11. Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования, отбора проб и анализа
12. Пациент с социальным страхованием.

Критерий исключения:

1. Компрессия спинного мозга или симптоматические или прогрессирующие метастазы в головной мозг (за исключением случаев бессимптомного течения или лечения и стабильного состояния без стероидов в течение последних 30 дней).
2. Пациент получил более 2 предыдущих линий химиотерапии по поводу метастатического заболевания до рандомизации.
3. Предшествующее воздействие антрациклинов или митоксантрона с кумулятивным воздействием более 360 мг/м² для доксорубицина, 720 мг/м² для эпирубицина или 72 мг/м² для митоксантрона.
4. По мнению следователя, у пациента есть ожидаемая продолжительность жизни
5. Прогрессирование заболевания до рандомизации.
6. Пациент ранее получал лечение любым ингибитором PI3K или AKT (допускаются ингибиторы mTOR)
7. У пациента в анамнезе гиперчувствительность к любым препаратам или метаболитам химических классов, подобных алпелисибу, или гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам любого другого исследуемого препарата в анамнезе.
8. Пациент не восстановился до степени 1 или выше (за исключением алопеции) от сопутствующих побочных эффектов любой предшествующей противоопухолевой терапии.
9. Пациент получил лучевую терапию ≤4 недель или ограниченное поле облучения для паллиативной терапии ≤2 недель до рандомизации, и который не восстановился до степени 1 или выше от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (за исключением алопеции) или у которых ≥25% костный мозг подвергся облучению
10. Пациент участвовал в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 30 дней.
11. Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или не оправился от серьезных побочных эффектов.
12. Пациент в настоящее время получает или получал системные кортикостероиды ≤2 недель до начала исследуемого лечения или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения.
13. Пациенты с установленным диагнозом сахарного диабета типа I или неконтролируемого типа II, или документально подтвержденным сахарным диабетом, индуцированным стероидами.

14. Пациент, которому необходимо поддерживать прием следующих препаратов во время исследуемого лечения:

    • Препараты, известные как сильные ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4, в том числе препараты растительного происхождения (список запрещенных ингибиторов и индукторов CYP3A4 представлен в Таблице 12)
    • Препараты с известным риском вызвать пируэтную желудочковую тахикардию (список запрещенных препаратов, удлиняющих интервал QT, представлен в таблице 12). Примечание. Пациент должен прекратить прием сильных индукторов как минимум на одну неделю и должен прекратить прием сильных ингибиторов до начала исследуемого лечения. Допускается переход на другой препарат до начала исследуемого лечения.
15. В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт, полученный из кумарина, для лечения, профилактики или иным образом. Допускается терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
16. Пациенты с другими сопутствующими тяжелыми или неконтролируемыми заболеваниями, которые, по мнению исследователя, противопоказали бы участие пациента в индивидуальной программе для пациента (например, активная или неконтролируемая тяжелая инфекция, хронический активный гепатит, иммунодефицит, острый или хронический панкреатит, неконтролируемое высокое кровяное давление, интерстициальное заболевание легких и т. д.)
17. У пациента в настоящее время задокументирован пневмонит.
18. У пациента есть известная история ВИЧ-инфекции (тестирование не является обязательным)

19. У пациента имеется любая из следующих сердечных аномалий:

    • симптоматическая застойная сердечная недостаточность
    • документированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), документально подтвержденная кардиомиопатия
    • Фракция выброса левого желудочка (LVEF)
    • инфаркт миокарда ≤6 месяцев до включения в исследование
    • нестабильная стенокардия
    • тяжелая неконтролируемая сердечная аритмия
    • симптоматический перикардит
    • QTcF > 480 мс на исходной ЭКГ (с использованием формулы QTcF), в настоящее время получающие лечение лекарственными препаратами, которые имеют известный риск удлинения интервала QT или индукции пируэтной желудочковой тахикардии, и лечение не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала исследуемое лечение (список запрещенных препаратов, удлиняющих интервал QT, представлен в таблице 12)
20. У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание любого исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
21. Пациент имел предшествующие или текущие злокачественные новообразования других гистологий в течение последних 5 лет, за исключением карциномы in situ шейки матки и адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи.
22. Беременные или кормящие (кормящие) женщины.

23. Пациент, который не соглашается соблюдать высокоэффективные методы контрацепции во время исследуемого лечения и в течение периода времени, определенного ниже, после последней дозы исследуемого лечения:

    • Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение не менее 4 недель после последней дозы исследуемого препарата и не должны иметь детей в этот период.
    • Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследуемого лечения и в течение как минимум 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата и до возобновления менструаций (если этот срок превышает 4 недели).
24. Пациент имеет историю несоблюдения режима лечения или неспособности дать согласие
25. Лица, лишенные свободы или находящиеся под опекой опекунов