SAFIR-PI3K Randomizovaná udržovací studie fáze II srovnávající Alpelisib a Fulvestrant versus chemoterapie u PIK3CA mutovaného pokročilého karcinomu prsu (SAFIR-PI3K)

Kritéria pro zařazení:

1. Ženy (nebo muži) s histologicky potvrzeným metastatickým karcinomem prsu.
2. Pozitivní na hormonální receptory (HR+) a žádná nadměrná exprese Her2, podle místního hodnocení.
3. Přítomnost mutace PIK3CA na exonu 9 nebo 20, stanovená na vzorku metastatické tkáně (zmrazené nebo FFPE) nebo plazmě (ctDNA). Vhodná plazma by měla být odebrána v době progrese metastatického onemocnění a před zahájením chemoterapie.
4. Nemoc pacienta je rezistentní na endokrinní terapii (definovaná buď jako relaps nebo progrese, ke které došlo během endokrinní terapie, bez ohledu na linii, nebo méně než 12 měsíců po ukončení endokrinní terapie v adjuvantním kontextu).
5. Pacienti, kteří dostali 6 až 8 cyklů chemoterapie první linie, nebo pacienti, kteří dostali 6 až 8 cyklů první linie, se zastavili z důvodu progrese následovaných 6 až 8 cykly chemoterapie druhé linie a kteří vykazují stabilní nebo odpovídající onemocnění v době randomizace (4 úplné cykly chemoterapie jsou akceptovány, pokud je zastavena z důvodů toxicity)
6. Věk ≥18 let
7. Stav výkonnosti WHO 0/1
8. Přítomnost měřitelného nebo hodnotitelného onemocnění podle kritérií RECIST v1.1
9. Pacienti budou mít vymývací období alespoň 14 dní u týdenních (kromě monoklonálních protilátek) nebo denních chemoterapií nebo 28 dní u jiných chemoterapií od posledního podání chemoterapie před randomizací a měli by se zotavit ze všech reziduálních toxicit (stupeň ≤1) , s výjimkou alopecie.

10. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 10⁹/l
    2. Krevní destičky ≥100 x 10⁹/l
    3. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5
    5. Draslík, hořčík a vápník (upraveno na albumin), v rámci normálních limitů pro danou instituci, nebo ≤ 1. stupeň závažnosti podle NCI-CTCAE verze 4.03, pokud je zkoušející posoudí jako klinicky nevýznamné
    6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno podle Cockcroftova a Gaultova vzorce)
    7. Celkový sérový bilirubin ≤ ULN (nebo ≤ 1,5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem)
    8. Alaninaminotransferáza (AST) a aspartátaminotransferáza (ALT) ≤2,5 ULN (příp.

    9. Plazmatická glukóza nalačno (FPG) ≤140 mg/dl nebo ≤7,7 mmol/L* a glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) ≤6,4 % (musí být splněna obě kritéria).

       • U pacientů s FPG ≥ 100 mg/dl nebo HbA1c ≥ 5,7 % (tj. prahová hodnota pro prediabetes) na začátku, doporučit změny životního stylu podle doporučení ADA, tj. dietní doporučení (např. malá častá jídla, nízký obsah sacharidů, vysoký obsah vlákniny, vyvážený příjem sacharidů v průběhu dne, tři malá jídla a 2 malé svačiny namísto jednoho velkého jídla) a cvičení. Doporučuje se konzultace s diabetologem
11. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii, odběrem vzorků a analýzou
12. Pacient se sociálním pojištěním.

Kritéria vyloučení:

1. Komprese míchy nebo symptomatické nebo progresivní metastázy v mozku (pokud nejsou asymptomatické nebo léčené a stabilní bez steroidů během posledních 30 dnů).
2. Před randomizací pacient absolvoval více než 2 předchozí řady chemoterapie pro metastatické onemocnění.
3. Předchozí expozice antracyklinům nebo mitoxantronu s kumulativní expozicí přesahující 360 mg/m² pro doxorubicin, 720 mg/m² pro epirubicin nebo 72 mg/m² pro mitoxantron.
4. Podle úsudku vyšetřovatele má pacient předpokládanou délku života
5. Progrese onemocnění před randomizací.
6. Pacient byl dříve léčen jakýmkoli inhibitorem PI3K nebo AKT (inhibitory mTOR jsou povoleny)
7. Pacient má v anamnéze přecitlivělost na jakékoli léky nebo metabolity podobných chemických tříd jako alpelisib nebo v anamnéze přecitlivělost na aktivní nebo neaktivní pomocné látky jakékoli jiné studijní léčby.
8. Pacient se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší (s výjimkou alopecie) ze souvisejících vedlejších účinků jakékoli předchozí antineoplastické léčby
9. Pacient podstoupil radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před randomizací a u kterého se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (s výjimkou alopecie) nebo u kterého ≥ 25 % kostní dřeně byla ozářena
10. Pacient se během posledních 30 dnů zúčastnil další klinické studie s hodnoceným přípravkem.
11. Pacient prodělal větší chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo se nezotavil ze závažných vedlejších účinků
12. Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studijní léčby nebo se plně nezotavil z vedlejších účinků takové léčby
13. Pacienti se stanovenou diagnózou diabetes mellitus typu I nebo nekontrolovaný diabetes mellitus typu II nebo dokumentovaný diabetes mellitus indukovaný steroidy

14. Pacient, který potřebuje během studie užívat následující léky:

    • Léky známé jako silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A4, včetně rostlinných léků (seznam zakázaných inhibitorů a induktorů CYP3A4 je uveden v tabulce 12)
    • Léky se známým rizikem indukce Torsades de Pointes (seznam zakázaných léků prodlužujících QT interval uvedený v tabulce 12) Poznámka: Pacient musí vysadit silné induktory po dobu alespoň jednoho týdne a musí vysadit silné inhibitory před zahájením studijní léčby. Přechod na jinou medikaci před zahájením studijní léčby je povolen.
15. Pacient v současné době dostává warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem.
16. Pacienti, kteří mají jiné souběžné závažné nebo nekontrolované zdravotní stavy, které by podle úsudku zkoušejícího kontraindikovaly účast pacienta v individuálním pacientském programu (např. aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce, chronická aktivní hepatitida, imunokompromitovaná, akutní nebo chronická pankreatitida, nekontrolovaný vysoký krevní tlak, intersticiální plicní onemocnění atd.)
17. Pacient má v současné době zdokumentovanou pneumonitidu
18. Pacient má v anamnéze HIV infekci (testování není povinné)

19. Pacient má některou z následujících srdečních abnormalit:

    • symptomatické městnavé srdeční selhání
    • anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV New York Heart Association), dokumentovaná kardiomyopatie
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF)
    • infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zařazením do studie
    • nestabilní angina pectoris
    • závažná nekontrolovaná srdeční arytmie
    • symptomatická perikarditida
    • QTcF > 480 ms na základním EKG (s použitím vzorce QTcF) v současné době podstupujete léčbu léky, u nichž je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsades de Pointes, a léčbu nelze před zahájením léčby přerušit nebo přejít na jinou léčbu studijní léčba (seznam zakázaných léků prodlužujících QT interval uvedený v tabulce 12)
20. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci jakékoli studované léčby (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
21. Pacientka měla v posledních 5 letech předchozí nebo aktuální malignity jiných histologií, s výjimkou in situ karcinomu děložního čípku, a adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
22. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy.

23. Pacient, který nesouhlasí s dodržováním vysoce účinných metod antikoncepce během studijní léčby a po dobu, jak je definováno níže po poslední dávce studijní léčby:

    • Sexuálně aktivní muži by měli během pohlavního styku během užívání drogy a po dobu nejméně 4 týdnů po poslední dávce studijní léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě.
    • Ženy ve fertilním věku musí během studijní léčby a nejméně 4 týdny po poslední dávce studované léčby a do obnovení menstruace (pokud je delší než 4 týdny) používat vysoce účinnou antikoncepci.
24. Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas
25. Jedinci zbavení svobody nebo pod dohledem učitele