SAFIR-PI3K Et fase II randomiseret vedligeholdelsesforsøg, der sammenligner Alpelisib og Fulvestrant versus kemoterapi ved PIK3CA muteret avanceret brystkræft (SAFIR-PI3K)

Inklusionskriterier:

1. Kvinder (eller mænd) med histologisk bekræftet metastatisk brystkræft.
2. Hormonreceptor positiv (HR+) og ingen Her2-overekspression, ifølge lokal vurdering.
3. Tilstedeværelse af PIK3CA-mutation på exon 9 eller 20, bestemt på metastatisk vævsprøve (frosset eller FFPE) eller plasma (ctDNA). Kvalificeret plasma bør være blevet opsamlet på tidspunktet for metastatisk sygdomsprogression og før påbegyndelse af kemoterapi.
4. Patientens sygdom er resistent over for endokrin behandling (defineret enten som et tilbagefald eller progression under endokrin behandling, uanset linje, eller mindre end 12 måneder efter afslutningen af ​​endokrin behandling i adjuverende sammenhæng).
5. Patienter, der modtog 6 til 8 cyklusser af en første linje kemoterapi, eller patienter, der fik 6 til 8 cyklusser af en første linje, stoppede for progression efterfulgt af 6 til 8 cykler af en 2. linje kemoterapi, og som udviser en stabil eller en reagerende sygdom på randomiseringstidspunktet (4 hele cyklusser af kemoterapi accepteres, hvis de stoppes af toksicitetsårsager)
6. Alder ≥18 år
7. WHO Performance Status 0/1
8. Tilstedeværelse af målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til RECIST kriterier v1.1
9. Patienterne vil have haft en udvaskningsperiode på mindst 14 dage for ugentlige (undtagen monoklonale antistoffer) eller daglige kemoterapier eller 28 dage for andre kemoterapier fra sidste kemoterapiindgivelse før randomisering og burde være kommet sig over alle resterende toksiciteter (grad ≤1) , med undtagelse af alopeci.

10. Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L
    2. Blodplader ≥100 x 10⁹/L
    3. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
    4. International normaliseret ratio (INR) ≤1,5
    5. Kalium, magnesium og calcium (korrigeret for albumin), inden for normale grænser for institutionen, eller ≤Grade 1 sværhedsgrad i henhold til NCI-CTCAE version 4.03, hvis det vurderes klinisk ikke signifikant af investigator
    6. Serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance ≥50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gaults formel)
    7. Total serumbilirubin ≤ ULN (eller ≤1,5 ​​x ULN, hvis levermetastaser er til stede; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom)
    8. Alaninaminotransferase (AST) og aspartataminotransferase (ALT) ≤2,5 ULN (eller

    9. Fastende plasmaglukose (FPG) ≤140 mg/dL eller ≤7,7 mmol/L* og glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) ≤6,4 % (begge kriterier skal være opfyldt).

       • For patienter med FPG ≥100 mg/dL eller HbA1c ≥5,7 % (dvs. tærskel for præ-diabetes) ved baseline, anbefale livsstilsændringer i henhold til ADA-retningslinjerne, dvs. kostråd (f.eks. små hyppige måltider, lavt kulhydratindhold, højt fiberindhold, balancering af kulhydratindtaget i løbet af dagen, tre små måltider og 2 små mellemmåltider frem for et stort måltid) og motion. En konsultation med en diabetolog kan varmt anbefales
11. Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyse
12. Patient med socialforsikring.

Ekskluderingskriterier:

1. Rygmarvskompression eller symptomatiske eller progressive hjernemetastaser (medmindre asymptomatisk eller behandlet og stabil uden steroider i løbet af de sidste 30 dage).
2. Patienten har modtaget mere end 2 tidligere linier af kemoterapi for metastatisk sygdom før randomisering.
3. Tidligere eksponering for antracykliner eller mitoxantron med kumulativ eksponering på over 360 mg/m² for doxorubicin, 720 mg/m² for epirubicin eller 72 mg/m² for mitoxantron.
4. Efter efterforskerens vurdering har patienten en forventet levetid
5. Sygdomsprogression forekommer før randomisering.
6. Patienten har modtaget tidligere behandling med en hvilken som helst PI3K- eller AKT-hæmmer (mTOR-hæmmere er tilladt)
7. Patienten har tidligere haft overfølsomhed over for lægemidler eller metabolitter af lignende kemiske klasser som alpelisib, eller overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer i enhver anden undersøgelsesbehandling.
8. Patienten er ikke kommet sig til grad 1 eller bedre (undtagen alopeci) fra relaterede bivirkninger af nogen tidligere antineoplastisk behandling
9. Patienten har modtaget strålebehandling ≤4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤2 uger før randomisering, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (med undtagelse af alopeci) eller fra hvem ≥25 % af knoglemarven blev bestrålet
10. Patienten har deltaget i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 30 dage.
11. Patienten har gennemgået en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger
12. Patienten får i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, eller er ikke helt kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
13. Patienter med en etableret diagnose af diabetes mellitus type I eller ikke-kontrolleret type II, eller dokumenteret steroidinduceret diabetes mellitus

14. Patient, der har behov for at vedligeholde følgende lægemidler under undersøgelsesbehandling:

    • Lægemidler, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A4, herunder naturlægemidler (liste over forbudte CYP3A4-hæmmere og -inducere angivet i tabel 12)
    • Lægemidler med en kendt risiko for at inducere Torsades de Pointes (liste over forbudte QT-forlængende lægemidler angivet i tabel 12) Bemærk: Patienten skal have seponeret stærke inducere i mindst en uge og skal have seponeret stærke inhibitorer, før undersøgelsesbehandlingen påbegyndes. Det er tilladt at skifte til en anden medicin inden start af studiebehandling.
15. Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt.
16. Patienter, der har andre samtidige alvorlige eller ukontrollerede medicinske tilstande, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i det individuelle patientprogram (f. aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion, kronisk aktiv hepatitis, immunkompromitteret, akut eller kronisk pancreatitis, ukontrolleret højt blodtryk, interstitiel lungesygdom osv.)
17. Patienten har i øjeblikket dokumenteret lungebetændelse
18. Patienten har en kendt historie med HIV-infektion (test ikke obligatorisk)

19. Patienten har en af ​​følgende hjerteabnormiteter:

    • symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens
    • historie med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV), dokumenteret kardiomyopati
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)
    • myokardieinfarkt ≤6 måneder før indskrivning
    • ustabil angina pectoris
    • alvorlig ukontrolleret hjertearytmi
    • symptomatisk perikarditis
    • QTcF >480 msek på baseline EKG (ved hjælp af QTcF-formlen), der i øjeblikket modtager behandling med medicin, der har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start undersøgelsesbehandling (liste over forbudte QT-forlængende lægemidler angivet i tabel 12)
20. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, som kan ændre absorptionen af ​​enhver undersøgelsesbehandling væsentligt (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
21. Patienten havde tidligere eller aktuelle maligniteter af andre histologier inden for de sidste 5 år, med undtagelse af in situ carcinom i livmoderhalsen, og tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden.
22. Gravide eller ammende (ammende) kvinder.

23. Patient, der ikke accepterer at følge højeffektive præventionsmetoder under undersøgelsesbehandlingen og i varigheden som defineret nedenfor efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen:

    • Seksuelt aktive mænd bør bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i mindst 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og bør ikke være far til et barn i denne periode.
    • Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende højeffektiv prævention under undersøgelsesbehandlingen og i mindst 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og indtil genoptagelse af menstruation (hvis længere end 4 uger).
24. Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke
25. Personer, der er frihedsberøvet eller placeret under en vejleders myndighed