SAFIR-PI3K Un essai de maintenance randomisé de phase II comparant l'alpelisib et le fulvestrant à la chimiothérapie dans le cancer du sein avancé muté PIK3CA (SAFIR-PI3K)

Critère d'intégration:

1. Femmes (ou hommes) atteints d'un cancer du sein métastatique confirmé histologiquement.
2. Récepteur hormonal positif (HR+) et pas de surexpression de Her2, selon l'évaluation locale.
3. Présence de mutation PIK3CA sur l'exon 9 ou 20, déterminée sur un échantillon de tissu métastatique (congelé ou FFPE) ou de plasma (ctDNA). Le plasma éligible doit avoir été prélevé au moment de la progression de la maladie métastatique et avant le début de la chimiothérapie.
4. La maladie du patient est résistante à l'hormonothérapie (définie soit comme une rechute ou une progression survenue pendant l'hormonothérapie, quelle que soit la ligne, ou moins de 12 mois après la fin de l'hormonothérapie en contexte adjuvant).
5. Patients ayant reçu 6 à 8 cycles d'une chimiothérapie de première ligne, ou patients ayant reçu 6 à 8 cycles d'une chimiothérapie de première ligne arrêtée pour progression suivie de 6 à 8 cycles d'une chimiothérapie de 2ème ligne, et qui présentent une maladie stable ou répondeuse au moment de la randomisation (4 cycles complets de chimiothérapie sont acceptés si arrêtés pour des raisons de toxicité)
6. Âge ≥18 ans
7. Statut de performance de l'OMS 0/1
8. Présence d'une maladie mesurable ou évaluable selon les critères RECIST v1.1
9. Les patients auront eu une période de sevrage d'au moins 14 jours pour les chimiothérapies hebdomadaires (à l'exception des anticorps monoclonaux) ou quotidiennes ou de 28 jours pour les autres chimiothérapies depuis la dernière administration de chimiothérapie avant la randomisation et doivent avoir récupéré de toutes les toxicités résiduelles (grade ≤ 1) , hors alopécie.

10. Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :

    1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L
    2. Plaquettes ≥100 x 10⁹/L
    3. Hémoglobine ≥9,0 g/dL
    4. Rapport international normalisé (INR) ≤1,5
    5. Potassium, magnésium et calcium (corrigés pour l'albumine), dans les limites normales pour l'établissement, ou gravité ≤Grade 1 selon NCI-CTCAE version 4.03 si jugé cliniquement non significatif par l'investigateur
    6. Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (mesurée ou calculée selon la formule de Cockcroft et Gault)
    7. Bilirubine sérique totale ≤ LSN (ou ≤ 1,5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté)
    8. Alanine aminotransférase (AST) et aspartate aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 LSN (ou

    9. Glycémie à jeun (FPG) ≤ 140 mg/dL ou ≤ 7,7 mmol/L* et hémoglobine glycosylée (HbA1c) ≤ 6,4 % (les deux critères doivent être remplis).

       • Pour les patients avec FPG ≥ 100 mg/dL ou HbA1c ≥ 5,7 % (c.-à-d. seuil de prédiabète) au départ, recommander des changements de mode de vie conformément aux directives de l'ADA, c'est-à-dire des conseils diététiques (par ex. petits repas fréquents, faible teneur en glucides, teneur élevée en fibres, équilibre de l'apport en glucides au cours de la journée, trois petits repas et 2 petites collations plutôt qu'un gros repas) et exercice. Une consultation avec un diabétologue est fortement recommandée
11. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse spécifiques à l'étude
12. Patient bénéficiant d'une couverture sociale.

Critère d'exclusion:

1. Compression médullaire ou métastases cérébrales symptomatiques ou évolutives (sauf si asymptomatique ou traité et stable sans stéroïdes au cours des 30 derniers jours).
2. Le patient a reçu plus de 2 lignes de chimiothérapie pour une maladie métastatique avant la randomisation.
3. Exposition antérieure aux anthracyclines ou à la mitoxantrone avec une exposition cumulée supérieure à 360 mg/m² pour la doxorubicine, 720 mg/m² pour l'épirubicine ou 72 mg/m² pour la mitoxantrone.
4. De l'avis de l'investigateur, le patient a une espérance de vie
5. Progression de la maladie survenant avant la randomisation.
6. Le patient a déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de PI3K ou d'AKT (les inhibiteurs de mTOR sont autorisés)
7. Le patient a des antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ou à des métabolites de classes chimiques similaires à l'alpelisib, ou des antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de tout autre traitement à l'étude.
8. Le patient n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux (sauf l'alopécie) des effets secondaires liés à tout traitement antinéoplasique antérieur
9. Le patient a reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour des soins palliatifs ≤ 2 semaines avant la randomisation, et qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à cette thérapie (à l'exception de l'alopécie) ou dont ≥ 25 % de la moelle osseuse a été irradiée
10. Le patient a participé à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 30 derniers jours.
11. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs
12. Le patient reçoit actuellement ou a reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude, ou ne s'est pas complètement remis des effets secondaires d'un tel traitement
13. Patients avec un diagnostic établi de diabète sucré de type I ou de type II non contrôlé, ou diabète sucré induit par des stéroïdes documenté

14. Patient qui nécessite de maintenir les médicaments suivants pendant le traitement à l'étude :

    • Médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4, y compris les médicaments à base de plantes (liste des inhibiteurs et inducteurs interdits du CYP3A4 fournie dans le tableau 12)
    • Médicaments présentant un risque connu d'induire des torsades de pointes (liste des médicaments prolongateurs de l'intervalle QT interdits fournie dans le tableau 12) Le passage à un autre médicament avant le début du traitement de l'étude est autorisé.
15. Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Le traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé.
16. Les patients qui ont d'autres conditions médicales graves ou non contrôlées concomitantes qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiqueraient la participation du patient au programme patient individuel (par ex. infection grave active ou non contrôlée, hépatite chronique active, immunodéprimé, pancréatite aiguë ou chronique, hypertension artérielle non contrôlée, pneumopathie interstitielle, etc.)
17. Le patient a actuellement une pneumonie documentée
18. Le patient a des antécédents connus d'infection par le VIH (test non obligatoire)

19. Le patient présente l'une des anomalies cardiaques suivantes :

    • insuffisance cardiaque congestive symptomatique
    • antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association), cardiomyopathie documentée
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
    • infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription
    • angine de poitrine instable
    • arythmie cardiaque grave non contrôlée
    • péricardite symptomatique
    • QTcF> 480 msec sur l'ECG de base (en utilisant la formule QTcF) recevant actuellement un traitement avec un médicament qui présente un risque connu d'allonger l'intervalle QT ou d'induire des torsades de pointes, et le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer traitement de l'étude (liste des médicaments allongeant l'intervalle QT interdits fournie dans le tableau 12)
20. Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de tout traitement à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
21. La patiente avait des tumeurs malignes antérieures ou actuelles d'autres histologies au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, et un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité.
22. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes).

23. Patient qui n'accepte pas de se conformer à des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement à l'étude et pendant la durée définie ci-dessous après la dose finale du traitement à l'étude :

    • Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période.
    • Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude et jusqu'à la reprise des règles (si plus de 4 semaines).
24. Le patient a des antécédents de non-conformité au régime médical ou d'incapacité à donner son consentement
25. Les personnes privées de liberté ou placées sous l'autorité d'un tuteur